Wednesday, May 16, 2012

Acondroplasia: siguiendo al FGFR3 en el condrocito

Traducción: MaCriTeS

Vamos a comenzar a ver cómo funcionan las cosas en la acondroplasia (ACH), volviendo a ver el modo cómo el receptor del factor de crecimiento del fibroblasto de tipo 3 (FGFR3) es creado, cómo ejerce su acción y cuál es su destino final. 

El texto puede no parecer exactamente una receta de cookies (galletitas). Sin embargo, hablar un poco sobre estos temas va a ayudar al lector a entender por qué algunos abordajes potenciales para tratar la ACH son atrayentes y valen la pena ser explorados, mientras que otros no.
Antes de sumergirnos en las partes más técnicas, será útil explicar algunos términos y expresiones que estarán siendo aplicados aquí:
  • Aminoácidos: son moléculas esenciales para la vida y cuando están combinados en secuencias pre-determinadas – imagínese una secuencia pre- definida de colores – constituyen las proteínas.
  • Matriz celular o intersticio: el medio en el interior de la placa de crecimiento donde los condrocitos están localizados.
  • Membrana celular: ésta es la cobertura externa de la célula, manteniendo el contenido de la célula seguro y funcionando como un portón.
  • Citoplasma: éste es el medio en el interior de la célula, donde las organelas celulares y las moléculas se encuentran y ejercen sus funciones.
  • Dominios: las diferentes partes de una proteína. Esta expresión puede ser utilizada para designar una parte específica de una proteína que presente una función distinta.
  • Nucleótidos: son las moléculas que constituyen el código genético. Hay cuatro nucleótidos y la combinación de ellos produce todas las informaciones necesarias para crear y mantener la vida. 
  • Proteínas: las proteínas son grandes moléculas hechas de secuencias pre-determinadas de aminoácidos. Cuando causan reacciones químicas, ellas también son llamadas enzimas.
La familia FGFR

El FGFR3 pertenece a una familia de cuatro proteínas similares (numeradas de 1 a 4). Estas cuatro proteínas (o enzimas) son llamadas receptores porque atraviesan la membrana celular, lo que hace con que una de sus extremidades se encuentre fuera de la célula (dominio extracelular), en contacto con el ambiente local (muchas veces llamado de matriz celular o intersticio) y la otra, dentro de la célula, expuesta en el citoplasma (dominio intracelular o de la tirosino-quinasa).

La función del FGFR3 es trabajar como canal de comunicación entre la matriz (o, en una visión más amplia, el cuerpo) y la célula. ¿Cómo se da este trabajo de comunicación? Se da a través de contactos químicos entre moléculas localmente circulantes o activadores y esos receptores. Los mensajes son trasmitidos en un lenguaje químico. Existen muchas otras clases de receptores con funciones distintas también posicionados en la membrana celular. Estos canales de comunicación permiten que las células respondan fácilmente a los cambios locales en el ambiente externo, la matriz. A pesar de tener funciones distintas, en muchos de ellos el camino utilizado para ejercer sus acciones es semejante. Debemos guardar estas informaciones para más tarde, ya que ellas tienen consecuencias.

Los cuatro FGFRs comparten una estructura básica común y responden a los mismos activadores (o, en la jerga, ligantes o conectores) llamados factores de crecimiento del fibroblasto (FGF). En comparación con otras muchas proteínas receptoras, la estructura de los FGFRs es bastante simple. La parte extracelular (o dominio) está compuesta de tres loops de aminoácidos que se asemejan a la estructura de las inmunoglobulinas (conocemos estas estructuras por su nombre popular: anticuerpos). Existe un dominio transmembrana (naturalmente, la parte de la proteína que atraviesa la membrana celular). Y, finalmente, el dominio intracelular, donde se encuentra la parte de la proteína que, cuando el receptor se encuentre conectado, irá a desencadenar la serie de reacciones intracelulares, comúnmente llamada de vías de señalización o cascadas de señalización. Usted podrá ver una figura esquemática de los FGFRs en la página web del Dr. Moosa Mohammadi:
http://www.med.nyu.edu/mohammadi/LabPage/fgfr.html

Ahora, nos vamos a concentrar en el FGFR3 y en los condrocitos.
Estaremos hablando sobre el ciclo del FGFR3, desde su producción hasta su destino, con énfasis en su síntesis (producción) y activación:
  • Síntesis
  • Transporte
  • Activación
  • Degradación
 Síntesis del FGFR3

Como cualquier otra proteína, el FGFR3 es producido cuando su gen específico es leído y las instrucciones que él tiene en formato de una cadena de cuatro moléculas llamadas nucleótidos son traducidas por una cadena de aminoácidos. En un modelo bastante simplificado, cada secuencia de tres nucleótidos en la cadena del DNA del gen va a dar origen a un aminoácido específico.
Usted puede leer más sobre esto en: http://en.wikipedia.org/wiki/Genetic_code.

Simplificando nuevamente, vamos a ver la secuencia de producción del FGFR3: la parte del DNA donde se encuentra el gen FGFR3 es abierta como una cremallera. Entonces, las proteínas “sastres”, que tienen la capacidad de unirse directamente con el DNA, inician la lectura de la secuencia de los nucleótidos, y construyen una copia de ésos  con nucleótidos libres disponibles en las inmediaciones. Esa copia de DNA es denominada RNA mensajero, o mRNA, y el proceso por el cual el gen es leído se lo denomina como transcripción
El mRNA deja el núcleo para el ribosoma, una pequeña organela celular. Allí, el código del mRNA será leído nuevamente y traducido en formato de aminoácidos, que serán armados en una cadena, creando la proteína.

En resumen, el gen FGFR3 es leído y copiado a través de un proceso llamado transcripción y la copia de RNA es leída y traducida en una cadena de aminoácidos, la proteína. Usted puede aprender más sobre la transcripción del gen y la expresión de la proteína viendo esta interesante animación: http://www.youtube.com/watch?v=983lhh20rGY.

Todo el proceso, básicamente descrito aquí, se encuentra estrechamente reglamentado. Existen muchas proteínas y pequeños fragmentos de otros tipos de moléculas de RNA involucrados en la lectura del gen y en la finalización de la proteína, funcionando como control de calidad o checkpoints. Ellos identifican errores de lectura y los corrigen o envían el producto defectuoso a la degradación. Algunos de estos pequeños RNAs también pueden, tanto iniciar la lectura de los genes como pararla, teniendo de esta forma un papel reglamentador (guarde estas informaciones para más tarde).

El sistema no está desprovisto de errores y muchas enfermedades y condiciones son resultado de fallas en el control de calidad o cuando el defecto no es identificado como tal, permitiendo que las proteínas puedan volverse activas. Éste es el caso de la mutación del FGFR3 en la acondroplasia.

Arreglo final y transporte del FGFR3

Después del montaje de la secuencia de aminoácidos en una nueva proteína, se inicia otra reacción química. Un grupo de proteínas llamadas chaperonas realiza el arreglo final en la nueva proteína, poniéndola en la forma correcta, lista para ser posicionada a través de la membrana celular, que es otro paso mediado por un mecanismo de transporte intracelular. En el caso del FGFR3, la chaperona comúnmente involucrada es la llamada de HSP-90. Si las chaperonas no finalizan la proteína, el nuevo producto generalmente es direccionado también hacia la degradación. A pesar de llevar consigo un error de composición, el FGFR3 mutante mantiene su funcionalidad y es normalmente liberado para el transporte hasta la membrana celular. El sistema de transporte es un camino común para otras muchas proteínas.

Activación del FGFR3

 El FGFR3 es activado (encendido, como un interruptor eléctrico) cuando un FGF se acopla al dominio extracelular del receptor. En una reacción, en la cual otros componentes de la matriz también participan, el encendido del FGF atraerá otra molécula de FGFR3, que será posicionado con el primero en una estructura denominada dímero. El dímero sufre cambios conformacionales, podríamos decir curvaturas, que irán a exponer locales específicos como enchufes eléctricos, en el dominio intracelular.

Cuando estos enchufes, llamados literalmente de bolsas de Adenosin Trifosfato (ATP pockets) están expuestos, atraen ATPs portadores de fosfato y la cascada comienza: la vía de señalización descendiente es activada a través de este proceso llamado fosforilación. Varias proteínas son atraídas hacia la cola activada del FGFR3, una siendo activada por la anterior y activando la siguiente: la cascada de señalización. Dé una mirada en este artículo del Dr. William Horton, donde hay una figura que muestra la cascada: http://www.gghjournal.com/volume22/4/featureArticle.cfm

Existen dos cascadas diferentes principales enchufadas a la activación del FGFR3: la llamada vía RAS-RAF-MAPK y la vía STAT1. Veamos aquí el paso-a-paso, sin prisa.

Las proteínas RAS y RAF son extremamente importantes para muchos procesos biológicos. Ellas son un tipo de distribuidores de señal celulares y se encuentran en los primeros pasos de las cascadas de señalización de muchas enzimas receptoras. En el caso del FGFR3, la primera cascada importante que irá a desencadenar es la encabezada por las enzimas proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK).
Una vez activada, la RAF va a “llamar” a las enzimas MAPK conocidas como MEKs (1-6). Cuáles serán activadas, dependerá del origen de la señal. Para el FGFR3, las más importantes son MEK1, MEK2, MEK3 y MEK6. MEK1 MEK2 hacen funcionar un par de enzimas llamadas quinasas reguladas por señal extracelular (ERK1 e ERK2), mientras que MEK3 y MEK6 encenderán una enzima llamadap38. Las ERKs y la p38 son las enzimas responsables ​​por entregar el mensaje que viene de fuera, de la matriz hacia el núcleo de la célula, donde las respuestas a la señal externa serán generadas, a través de la expresión de algunos genes y / o la represión (inhibición) de otros.

La STAT1 (transductor de señal y activador de transcripción 1) es un agente celular que trabaja directamente en el núcleo como respuesta a estímulos extracelulares. Cuando se encienda, le dirá al núcleo de la célula que reduzca o pare las acciones necesarias para que la célula se multiplique. En otras palabras, él reducirá la tasa de proliferación celular.

El ERKs y el p38, como respuesta a la señal iniciada por el FGFR3, estimularán el núcleo para reducir el ritmo en el que la célula está madurando (progresando hacia el estado hipertrófico).
Entonces, aquí están las principales consecuencias de tenerse un FGFR3 súper activo en la acondroplasia:
  • Reduce la velocidad de multiplicación de la célula  y
  • Retarda el ritmo de maduración de la célula (diferenciaciónhipertrofia).
Degradación del FGFR3
 La última fase por la cual el FGFR3 pasa es la desactivación o degradación. Usted puede tener una excelente descripción del proceso leyendo el Blog del Dr. Horton Lab en Growing Stronger (www.growingstronger.org): su grupo está trabajando exactamente con las etapas involucradas en el metabolismo (clivaje) del FGFR3. Éste es un campo con muchas cuestiones (preguntas) que deben ser todavía respondidas, pero puede traer una de las posibles soluciones terapéuticas para la ACH.
Realizamos este complejo viaje a través del condrocito para entender los mecanismos involucrados en la producción del FGFR3. También hicimos una breve revisión de las principales reacciones que el FGFR3 causa en los condrocitos. Ahora, estamos listos para explorar los potenciales abordajes para neutralizar el FGFR3 defectuoso.

No comments:

Post a Comment