Sunday, May 27, 2012

CNP, la primera terapia farmacológica en potencial para la acondroplasia

Traducción: MaCriTeS

Con gran expectativa, padres y parientes de niños portadores de la mutación del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto tipo 3 (FGFR3), la causa de la acondroplasia, vienen acompañando las noticias sobre el desarrollo de la primera terapia medicamentosa en potencial para tratar de esta condición. En el último trimestre de 2010, BioMarin, una empresa farmacéutica que trabaja en terapias para enfermedades raras y genéticas, anunció que estaba planificando iniciar estudios clínicos con un compuesto llamado BMN-111: Biomarin anuncia el BMN-111

El BMN-111 fue descrito como un análogo del péptido natriurético tipo-C (CNP). Un análogo es un compuesto (o molécula) que tiene una estructura bastante parecida a la del original, normalmente manteniendo las mismas propiedades o con mejoras en una característica específica de aquel compuesto.

En 2011, nuevas actualizaciones sobre el BMN-111 fueron publicadas y, en el último Congreso Internacional de Genética Humana, realizado en Montreal, un poster describiendo los resultados de los tests con BMN-111 en un modelo de  ratón con ACH fue presentado, mostrando resultados impresionantes en términos de la capacidad de esta molécula para restaurar el crecimiento óseo de esos animales: F. Lorget et al. BMN 111, a CNP analogue, promotes skeletal growth and rescues dwarfism in two transgenic mouse models of Fgfr3-related chondrodysplasia

En diciembre de 2011, BioMarin publicó nuevas informaciones sobre el desarrollo pre-clínico del BMN-111, presentando resultados de tests realizados no solamente en ratones, sino también en primates, una solicitud exigida para cualquier medicamento candidato para ser aceptado como una nueva droga experimental (IND) por los organismos reguladores, como ser la Food and Drug Administration (FDA).

Más recientemente, BioMarin también anunció que estaba comenzando el primer ensayo clínico, un estudio de fase 1, para saber con la droga actúa en el cuerpo humano:
Paso a paso, parece ser que el primer medicamento diseñado para ayudar a los huesos a crecer en la acondroplasia está avanzando en su desarrollo, una perspectiva animadora. Pero, antes de que encendamos y soltemos los fuegos artificiales, sería interesante saber más sobre el CNP y lo que debemos esperar con relación a su uso en el tratamiento de niños con ACH.

La familia de los péptidos natriuréticos

Los péptidos son moléculas hechas de aminoácidos, como las proteínas, sin embargo, más pequeñas, y así como sus primos mayores, ellas también son codificadas en genes. Natriurético significa una propiedad de algo que hace con que el sodio sea eliminado en la orina. El nombre Natriurético vino después de la descripción de una de las primeras propiedades reconocidas de estos péptidos, que es exactamente la de promover la eliminación del sodio en la orina. 

La historia de los péptidos natriuréticos comienza aproximadamente 30 años atrás, cuando la primera molécula de la familia fue descubierta en extractos de atrios de ratones y por eso fue llamada péptido natriurético atrial (ANP). No mucho tiempo después, el BNP fue identificado en extractos de cerebros de cerdo y, en seguida, el CNP, y como tercero en la fila, recibió el nombre de NP tipo-C (éste es un link (enlace) para una buena revisión en el CNP hecha por Olney RC). Este link (enlace) lo conducirá a una imagen de los tres péptidos: Estructura dos Péptidos Natriuréticos.

Mientras que el ANP y el BNP son más encontrados en el tejido cardiaco y están ligados a la fisiología cardiaca y a las enfermedades relacionadas, el CNP está expresado (producido) en una gran cantidad de otros tejidos del cuerpo y notablemente encontrado dentro del cartílago de crecimiento, donde ejerce la más importante de sus acciones.

CNP

El CNP es un conocido factor positivo para el crecimiento óseo de acuerdo a varios estudios realizados en modelos animales y también en mutaciones espontaneas relacionadas de casos en humanos. Por ejemplo, mutaciones genéticas en el gen CNP causando su súper-expresión conducen a un crecimiento excesivo. La investigación mostró también que pequeños cambios en el receptor del péptido natriurético tipo C (NPR-C, un receptor de NP cuya función sería la de servir como un sistema de depuración del CNP) puede ser responsable por la estatura final más grande encontrada en personas de algunos países de la Europa Septentrional (Estrada K et al.; Bocciardi et al.).

Este péptido es producido localmente en la placa de crecimiento. Cuando se une a su enzima receptora preferencial, NPR-B, localizada a través de la membrana celular (de la misma manera que el FGFR3) del condrocito, enciende este receptor, el cual a su vez provoca la activación de las otras enzimas en el citoplasma de la célula. Curiosamente, esta cascada de reacciones químicas del CNP se cruzará entonces con una de las cascadas más importantes que responden a la activación del FGFR3, la vía RAF-RAS-MAPK (debatida aquí).

Cuando es activada por el FGFR3, la vía RAS-RAF-MAPK llevará a una de las consecuencias mejor caracterizadas de la acondroplasia, que es la de reducir la tasa de crecimiento y maduración de los condrocitos (hipertrofia), perjudicando de esa manera el ritmo de crecimiento total del cartílago. Por otro lado, cuando el CNP activa a su receptor, los mensajes químicos emitidos por su cascada irán a apagar o a reducir la actividad de la cascada  RAS-RAF-MAPK, produciendo una acción inversa en términos de crecimiento del hueso. La característica principal observada de las placas de crecimiento de los modelos de ratones con acondroplasia tratados con el CNP es un ensanchamiento de la zona hipertrófica de la placa de crecimiento. Vea este artículo escrito por los Drs. Yasoda y Nakao, dos de los más prominentes investigadores de la CNP en acondroplasia. Ellos cuentan la historia y los resultados de sus investigaciones, lo que contribuye fuertemente a la comprensión de la CNP en la acondroplasia. Este artículo cuenta también con un gráfico bastante didáctico, que muestra las dos cascadas descritas anteriormente (el acceso es libre).

Con los resultados concretos de la investigación realizada por científicos tales como los Drs. Yasoda y Nakao, quedó claro que el CNP puede ser usado de alguna forma para rescatar la parada el estancamiento del crecimiento óseo en la acondroplasia. Pero, ¿cómo?

El grupo japonés desarrolló un modelo de ratón donde el CNP es producido naturalmente en grandes cantidades por el organismo del animal, en una estrategia para simular una situación en la que el péptido sería administrado continuamente al paciente. Esto fue necesario debido a la naturaleza del CNP. Siendo un péptido pequeño, el CNP es un objetivo habitual de varias enzimas llamadas peptidasas y que están presentes en la sangre. Esto es tan real que el CNP, después de una única inyección intravenosa, duraría menos de cinco minutos en la circulación. 

Con esta corta vida media (la manera como los científicos describen el intervalo de tiempo que la mitad de la cantidad de un fármaco lleva para ser procesado por el cuerpo), aplicar múltiples inyecciones no parecía ser una estrategia inteligente para tratar cualquier situación. Así, ellos probablemente pensaron en un régimen terapéutico donde el CNP sería administrado a través de una bomba de infusión continua, de la misma manera que otras condiciones clínicas fueron tratadas en el pasado. Su trabajo mostró que el CNP realmente causa el crecimiento oseo en un modelo de ratón compuesto acondroplasia + / CNP +, rescatando el estancamiento del crecimiento óseo.

Sin embargo, esta solución, aunque sea viable, tiene una serie de problemas prácticos fáciles de prever. Entonces, ¿existe alguna otra manera de dar el CNP a un niño para tratar la acondroplasia? La respuesta es sí. Dada la estrategia anunciada por BioMarin, en la cual su análogo de CNP sería administrado por vía subcutánea una vez por día, existen otras maneras. 

Como no hay ninguna información disponible públicamente sobre la fórmula o la estructura del componente podemos apenas especular sobre la solución que ellos encontraron, pero puede estar relacionada con el conocimiento que tenemos sobre el metabolismo de los NPs. Vamos a hablar un poco sobre eso.

Como mencionado anteriormente, el CNP y los demás péptidos relacionados son víctimas naturales de las peptidasas presentes en la sangre y en otros tejidos. Sin embargo, la más relevante de esas enzimas, la neprilisina, no fragmenta los Nps de la misma manera. La neprilisina tiene afinidades diferentes con los NPs, siendo el ANP y el CNP más fácilmente fragmentados que el BNP. Si usted visitó la figura que presenté anteriormente, tal vez pueda haber identificado las diferencias estructurales entre los tres NPs. El BNP tiene dos “piernas” o ramas que salen de la estructura principal de la molécula, mientras que el CNP tiene apenas uno. Existen evidencias de que la rama más larga del BNP sería la responsable por su resistencia en relación a la neprilisina (Potter LR, acceso libre).

Así siendo, existe una gran chance de que BioMarin haya desarrollado un análogo del CNP con una pequeña modificación en la estructura de su única rama (como en el BNP) que le confiere una mayor resistencia a la actividad de la neprilisina. Este cambio podría dar a este análogo del CNP más tiempo para circular y difundir hacia los tejidos y, especialmente, hacia la placa de crecimiento del cartílago.

Parece una solución bastante inteligente. Tests realizados con animales han mostrado resultados positivos (ver links – enlaces arriba) y, dada la autorización del FDA para dejarlos avanzar en los ensayos clínicos, los resultados han sido suficientemente robustos en términos de eficacia y seguridad en los modelos animales.

Testeando el CNP en ensayos clínicos

Llegó la hora de testear el análogo del CNP en seres humanos. ¿Qué debemos esperar sobre esas experiencias en términos de seguridad y de eficacia?

Seguridad

Primero, como el CNP se encuentra íntimamente relacionado con los demás NPs, y que tanto el ANP como el BNP tienen efectos significativos en la presión arterial y en otros parámetros circulatorios, es necesario que haya una observación rigurosa con relación a la función cardiaca y a los demás índices circulatorios. BioMarin mostró, durante una presentación pública en diciembre, que el análogo del CNP causó una disminución en la presión arterial en monos después de cada aplicacion.

En segundo lugar, al CNP se lo encuentra en otros tejidos en todo el cuerpo, incluyendo el cerebro. Un estudio, recientemente publicado por el Dr. Nakao y sus colegas, mostró que el CNP puede influir en el peso del cuerpo, posiblemente por una acción directa en el cerebro.

El modelo de ratón usado por el grupo japonés no reproduce la vida real, y es necesario que sus resultados sean entendidos bajo este contexto. Sin embargo, será importante seguir a pacientes que estén usando el CNP crónicamente para comprender este aspecto del CNP.

En tercer lugar, los huesos no son iguales, algunos son delgados y otros más gruesos. Aparte de eso, la acondroplasia está descrita como una displasia ósea rizomélica (rizo significa raíz). Esto significa que se reconoce que los huesos proximales (con relación al tronco) están más afectados que los distales (aquéllos en las extremidades). Existe una teoría de que esto puede ser causado por distintas influencias que el FGFR3 tendría a través del esqueleto, con algunos huesos siendo más afectados que otros debido a la mutación. En algunos de los artículos publicados por el grupo del Dr. Nakao, imágenes de ratones tratados continuamente con CNP podrían causar la impresión de que presentan columnas más delgadas y los pies y las colas más largos que los animales control (normales, sin tratamiento). Nuevamente, aquí el tipo de exposición de esos animales era bastante diferente de lo que sería de esperarse en la vida real, o con una dosis única de CNP al día. Sin embargo, éste podría ser un buen aspecto a ser observado a través de estudios posteriores en pacientes afectados.

En cuarto lugar, otro aspecto a ser tomado en cuenta es el tipo de efecto que una dosis extra de CNP tendría en otros tejidos cartilaginosos como ser las articulaciones, oídos, nariz y tráquea. A pesar de contarse con algunos padrones específicos, los condrocitos tienden a comportarse de la misma forma con los mismos estímulos donde quiera que se encuentren, por eso éste es también un tema que va a necesitar una respuesta.

Eficacia

¿Cómo se medirá la eficacia del tratamiento con el CNP? El crecimiento no es parámetro fácil de ser medido a corto plazo. Sin embargo, existen algunos índices que pueden ser utilizados para monitorear la tasa de crecimiento en niños que están bajo tratamiento. Por ejemplo, las tasas medias de velocidad de crecimiento en niños con desarrollo normal pueden ser derivadas a partir de la serie del NCHS.

Usted puede ver como eso es hecho verificando esta orientación publicada por el Ministerio de Salud de Brasil, dirigida hacia los cuidados en la salud pediátrica, que utiliza esas curvas derivadas (página 21 para ver el gráfico derivado).

El crecimiento tiende a ser rápido en el primer año después del nacimiento, y, en seguida, comienza a desacelerar hasta la pubertad. Es probable que en niños con acondroplasia, teniendo en cuenta la deficiencia intrínseca del crecimiento, el ritmo del crecimiento pueda ser semejante. Sin embargo, la tendencia ha sido observada en el fundamental trabajo de Horton y colaboradores sobre el crecimiento en acondroplasia publicado en 1978 (J Pediatrics 1978;93 (3):435-8).

La idea podría ser la de trazar las estaturas ya conocidas del niño a lo largo de los años y crear un gráfico individual. Exponiéndose ante el CNP sería de esperarse que la velocidad de crecimiento aumentase y esto podría ser mejor medido en comparación con el ritmo anterior y con el ritmo esperado de las curvas derivadas a partir de los cálculos en niños no afectados. Esto es más que únicamente la medición de la estatura absoluta.

Otro posible método para monitorear el crecimiento puede ser el de tomar medidas de los huesos de los cuatro miembros o, en otras palabras, los tamaños de los brazos y de los antebrazos y de los muslos y de las piernas. Entonces, durante el tratamiento estas medidas podrían ser revisadas para verificar las tendencias del ritmo de crecimiento en los segmentos de los miembros diferentes. La acondroplasia es una displasia rizomélica, por eso sería interesante observar la respuesta de los huesos proximales al tratamiento. Estas mediciones también ayudarían a detectar más temprano cualquier tendencia al crecimiento excesivo de las extremidades.

Debemos recordar que todo en un niños con acondroplasia es normal, excepto el FGFR3 
workaholic o trabajólico. De esta manera, si el efecto del receptor mutante es atenuado, ¿qué podremos esperar en términos de crecimiento oseo? Los médicos saben, hace mucho tiempo, sobre el fenómeno llamado "catch up growth" (crecimiento de rescate, en traducción libre), visto en varias condiciones clínicas distintas (Lui JC et al.).

Cuando el motivo del atraso en el crecimiento es resuelto, el niño afectado tiende a crecer más rápidamente que la población media para su edad, hasta que un record individual es alcanzado y el crecimiento se normaliza. ¿Será que el fenómeno del crecimiento de rescate podría darse en niños con acondroplasia tratados con CNP? Esto es difícil de decirse, ya que en este caso, el receptor todavía estaría activo (de esta manera, se puede esperar este efecto en una terapia futura con un inhibidor del FGFR3). Sin embargo, la medición de la velocidad de crecimiento podría dar una visión sobre ese fenómeno en el contexto del tratamiento de la acondroplasia con el CNP.

La llegada del análogo del CNP como la primera terapia en potencial para ayudar a niños con acondroplasia para rescatar, por lo menos parcialmente, el crecimiento del hueso, es notable. Existen varias etapas a ser cumplidas en esta fase de su desarrollo, la droga deberá probar que es segura y que tiene la eficacia esperada. Con un tratamiento eficaz, los niños afectados podrían ser guardados del sufrimiento causado por las muchas intervenciones comunes observadas en la acondroplasia, de remoción de amígdalas y de adenoides a graves complicaciones ortopédicas y neurológicas. En este momento, debemos ser racionales, no presumiendo que el crecimiento óseo será restaurado en su plenitud potencial. Sin embargo, en el caso que se diera esta posible terapia, podríamos esperar una mejor calidad de vida para los niños con acondroplasia

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