Thursday, May 24, 2012

La última fortaleza: el cartílago de la placa de crecimiento


La Medicina ha combatido eficazmente enfermedades causadas por proteínas alteradas que el cuerpo produce durante una enfermedad o debido a una mutación genética. En realidad, los médicos tienen en sus manos un número significativo de fármacos biológicos (anticuerpos) o de origen sintética, que pueden ser utilizados para bloquear estas proteínas para el tratamiento de varias enfermedades como el cáncer y las enfermedades reumáticas. Así siendo, actualmente enfermedades como el cáncer de mama pueden ser derrotadas con mayor facilidad y una mujer afectada tiene más oportunidad de sobrevivir después del diagnóstico si el tratamiento correcto es aplicado antes. Usted puede leer más sobre un anticuerpo contra una proteína producida por las células del cáncer de mama aquí.

La acondroplasia es causada por una única sustitución de uno de los centenares de aminoácidos que forman la cadena de la proteína, o enzima, llamada de receptor del factor de crecimiento del fibroblasto tipo 3 (FGFR3). El cambio de los aminoácidos hace esta enzima más activa que lo normal y, como el papel natural del FGFR3 es reglamentar negativamente el ritmo de crecimiento óseo, el resultado es que los niños que cargan la proteína alterada crecerán menos de lo que podrían hacerlo. Las consecuencias médicas y personales son muy bien conocidas.

Las enzimas son proteínas capaces de causar o acelerar las reacciones químicas en el interior del cuerpo. Ellas tienen cargas eléctricas distintas y características que las convierten en buenos objetivos en términos de creación de compuestos o drogas que pueden reaccionar con ellas y bloquear sus funciones. El FGFR3 no es una excepción. En realidad, ya existe una lista expresiva de anticuerpos y de moléculas sintéticas capaces de bloquear o de reducir la actividad del FGFR3 (vea la tabla a continuación con una lista parcial).

Tabla. La lista de fármacos y anticuerpos con acción contra el FGFR3.
Si ya tenemos tantas herramientas utilizables, ¿qué es lo que nos impide de tratar fácilmente la acondroplasia? ¿Por qué no es suficiente elegir uno de los buenos anticuerpos disponibles y darlo al niño afectado? El FGFR3 sería bloqueado, el freno del automóvil no podría detener más al automóvil y el crecimiento sería rescatado. Parece bastante bueno. ¿No?

Éste no es un camino fácil.

Lo sé, sé que voy a repetir un poco lo que escribí en otros artículos más antiguos en este blog, pero no vamos a perder nada revisando este tópico. Por el contrario, aquí la idea no es simplemente dar informaciones, sino compartir conocimiento. Y con el conocimiento viene el insight.

Existen varias razones biológicas y económicas importantes para explicar por qué es tan difícil encontrar buenos tratamientos para la acondroplasia. En este artículo sobre la placa de crecimiento, estaremos observando apenas los biológicos.

Obviamente la placa de crecimiento no es el único problema. Una razón importante que hace difícil tratar la ACH está relacionada con la estructura del FGFR3. El FGFR3 es una enzima de una familia de cuatro enzimas receptoras y presenta gran homología (semejanza) con sus hermanos. Aparte de eso, con relación a una de las partes reactivas más importantes de su estructura, que es llamada de bolsillos de ATP (del inglés ATP pockets), la homología es también significativa con las enzimas de otras familias de receptores. Este padrón implica que muchas de las actuales drogas sintéticas capaces de bloquear al FGFR3 presentan la misma acción también en los demás FGFRs y en otras enzimas. Queremos bloquear apenas el FGFR3, ya que podría ser peligroso interferir en otras reacciones químicas del cuerpo. Por lo tanto, es un desafío enorme desarrollar una droga para bloquear solamente al FGFR3.

Los anticuerpos contra el FGFR3 son más específicos. Varios fueron creados y ya están siendo probados para algunos tipos de cáncer en los cuales el FGFR3 desempeña un papel importante para estimular la progresión de la enfermedad. Entonces, ¿por qué no están siendo usados anticuerpos en la acondroplasia? Ésta es una excelente pregunta y la explicación reside en el interior del cuerpo. Existen varias camadas de defensa armadas por nuestro cuerpo para protegernos de los invasores, pero, en el caso de los huesos, cualquier droga o compuesto tendrá que lidiar no solamente con el sistema inmunológico, sino también con una fortaleza muy bien protegida, el cartílago de la placa de crecimiento.

El cartílago de la placa de crecimiento

Habiendo dicho de esa manera, vamos a dar un vistazo en la placa de crecimiento. Vamos despacio para ayudarnos a reflexionar sobre el desafío. La mejor forma de llegar a un lugar es aprender primero lo máximo que se pueda sobre el trayecto, de modo a estar preparado para los obstáculos del camino. Esté preparado, para ir a una montaña con nieve, consígase algunas cadenas para las ruedas, para una playa tropical caliente y remota es bueno tener un automóvil apropiado para atravesar caminos no asfaltados. Y, por supuesto, traer las ropas correctas. Usted no querrá sentir frío mientras baja la montaña en esquíes o nadar usando un abrigo de lana.

La placa de crecimiento protege a los poderosos condrocitos

El cartílago de la placa de crecimiento es la fuente de crecimiento del hueso. El nuevo hueso será construido a través de las estructuras que los condrocitos crean alrededor de ellos dentro de la placa de crecimiento. Éste es un buen paso por donde comenzar, pero, ¿cómo será alcanzado el crecimiento?

Dé un vistazo en estas figurasas que muestran ilustraciones que representan la placa de crecimiento:

Y ahora, vea la figura que muestra cómo es la estructura real de la placa de crecimiento, del trabajo de un par de pioneros modernos en el campo del cartílago de crecimiento, los Drs. Naski y Ornitz.

Usted ahora podrá tener un buen entendimiento de cómo la placa de crecimiento se encuentra organizada. Existen varias camadas de tipos diferentes de condrocitos:
  • El área de reposo; 
  • El área proliferativa;
  • El área pre-hipertrófica o de maduración;
  • El área hipertrófica.
El área de reposo está compuesta de condrocitos inactivos. Ellos van a ser encendidos por algunos estímulos químicos y van a comenzar a proliferarse (multiplicarse), organizándose en apilados de células planas en secuencia, acatando un sentido longitudinal. En seguida, obedeciendo a otros tipos de instrucciones químicas, ellos van a comenzar a aumentar y a redondearse, comenzando a producir grande cantidades de matriz cartilaginosa (el material que los rodea). En algún momento, una de las proteínas que producen, denominada factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), provocará la formación de vasos sanguíneos en el área circundante. Estos vasos invaden la matriz cartilaginosa y abren camino para nuevas células, los osteoblastos, precursores del hueso. Al mismo tiempo, los condrocitos hipertróficos entran en muerte celular programada, un fenómeno llamado apoptosis. Los espacios que ellos dejan serán ocupados por los osteoblastos que llegan y que comienzan a producir la matriz ósea (en la página de los Drs. Naski y Ornitz – link (enlace) de arriba – usted encuentra una descripción más detallada de este proceso).

Existe un concepto que nosotros necesitamos tener en mente, que es el hecho de que las áreas de reposo y proliferativa de la placa de crecimiento no tienen abastecimiento director de sangre. Probablemente es una de las muchas maneras encontradas por la Evolución para proteger ese tejido tan sensible.

Para alcanzar a los condrocitos, cualquier mensajero del cuerpo: hormonas, nutrientes u otra molécula tendrá que navegar a través de la matriz cartilaginosa, el tejido producido por estas células. Esta matriz está compuesta de varias proteínas bastante grandes (colágenos) y complejos de moléculas de azúcar sulfatados, todos organizados en una intrincada red.

Este medio es responsable por sustentar el formato del cartílago, pero también es responsable por el bloqueo de las moléculas indeseadas o invasoras. Aquí, nuevamente, éste parece ser otro toque de la Evolución para proteger a los condrocitos en su misión crucial.

Entonces, ¿cómo es que importantes mensajeros del cuerpo tales como la hormona de crecimiento (GH) o los nutrientes realizan su camino hacia los condrocitos? 

Ésta es la primera regla para la cual debemos prestar atención. La GH y otras varias hormonas del cuerpo son pequeñas moléculas, así como muchos nutrientes comunes que también lo son. Un elegante estudio realizado por Farnum et al., en 2006 mostró que las moléculas de peso inferior a 50 kDa tuvieron la tendencia a difundirse más fácilmente a través de la placa de crecimiento.

Ese padrón de difusión, explica por qué anticuerpos específicos contra el FGFR3, listos para usar, no consiguen llegar hasta los condrocitos en dosis terapéuticas: ellos son demasiado grandes, pesando más de 150 kDa. Éste no es el problema para los péptidos (tales como el CNP), oligonucleótidos y los pequeños inhibidores de la tirosina quinasa (TKI).

Otra reflexión sobre la matriz del cartílago es que es probable que cualquier compuesto terapéutico va a llevar tiempo para alcanzar la meta, debido a las características de difusión, y de esa forma aquéllos que investigan medicamentos deben pensar en cómo lidiar mejor con datos provenientes de estudios de farmacoquinética. Por ejemplo, la media vida (una manera de medir el tiempo que una droga irá a circular en el interior del cuerpo) puede no reflejar bien la distribución de la droga.

¿Qué viene a continuación?

Sabemos que varios fármacos, como los mencionados anteriormente, pueden llegar a la placa de crecimiento. ¿Vio usted el artículo describiendo los efectos de la PD106067 en el cartílago? Los TKIs atraviesan la placa de crecimiento y alcanzan a los condrocitos, por eso, si podemos crear uno de esos compuestos con acción exclusiva sobre el FGFR3, podría ser suficiente para rescatar el crecimiento óseo en la acondroplasia.

Sin embargo, para otras estrategias terapéuticas razonables, tales como los oligonucleótidos o los aptámeros, el problema está relacionado, no con el tamaño de la molécula, sino con su naturaleza. Una vez que poseen características químicas particulares, no serán capaces de alcanzar la placa de crecimiento por sí solos, porque la defensa inmunológica los detendría rápidamente. Ellos tendrán que ser llevados hacia la placa del crecimiento a través de sistemas de transporte. Hablaremos más sobre esto en el próximo artículo.

En resumen, hicimos una breve revisión de las propiedades de la placa de crecimiento y los desafíos que ella representa para el desarrollo de drogas y medicamentos. Algunos de los abordajes terapéuticos, tales como los TKIs, ya intentaron alcanzar a los condrocitos; el tema aquí está en encontrar el TKI perfecto, que afecte apenas al FGFR3, una tarea muy difícil con la tecnología actual. Otros abordajes viables necesitarán de ayuda para entrar en la placa de crecimiento y llegar hasta los condrocitos.

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