Wednesday, May 9, 2012

Reduciendo la influencia del FGFR3 en la acondroplasia



Traducción: MaCriTeS

Como ya vimos (artículos anteriores), las principales alteraciones que perjudican el crecimiento óseo en la acondroplasia (ACH) son causadas por el exceso de actividad del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto de tipo 3 (FGFR3) debido a una mutación (cambio) simple en esa proteína.

¿Cómo podremos manejar este receptor trabajólico o workaholic? ¿Cómo podremos reducir o abolir la actividad del FGFR3 o contrabalancear sus efectos en los condrocitos, las células que, en última instancia, son las responsables por la creación de la base donde los huesos son construidos? Si ellos no se multiplican (proliferación) y crecen (hipertrofia), habrá menos base para que el hueso pueda crecer.

Vimos cómo funciona el FGFR3, cómo es producido y cómo es conducido hacia su desactivación. Ahora vamos a comenzar a ver las muchas posibilidades de lidiar con él, comenzando por examinar directamente cómo bloquear o inhibir la actividad del FGFR3.
Cuando alguien piensa sobre el tratamiento de la ACH, el primer pensamiento natural es: “Tenemos que acabar con este receptor. Él tiene que parar de ejercer sus acciones.”

Observando el FGFR3 desde fuera de la célula

Éstos fueron, muy probablemente, los primeros pensamientos de los investigadores desde que el defecto básico de la ACH fue identificado. Sin embargo, desde el principio, la tarea también se mostró bastante compleja. Usted debe recordar que aquí mencionamos que la placa de crecimiento es un ambiente muy bien protegido. No hay vasos sanguíneos en su interior, por lo tanto no hay flujo directo de sangre para llevar oxigeno y nutrientes a los condrocitos. El medio ambiente local, al cual llamamos matriz del cartílago, es un terreno denso y todo cuanto se dirige hacia los condrocitos debe pasar por este territorio. Un estudio publicado en 2006 por Farnum et almostró que moléculas de bajo peso molecular pueden circular dentro de la placa de crecimiento, y que las moléculas que tienen un tamaño más grande que 40kDa probablemente sufren una mayor resistencia para difundirse en este ambiente  (kDa significa kilodalton, donde Dalton es una unidad de medida de peso molecular).

Anticuerpos

Aprender sobre el tráfico de la placa de crecimiento puede ayudar a explicar muchas cosas sobre las primeras e interesantes experiencias realizadas con anticuerpos específicos contra el FGFR3. Las proteínas tienen la propiedad de provocar reacciones del sistema inmunológico. Cuando una proteína no-self  no-propia (una proteína que no pertenece al cuerpo) es expuesta al sistema inmunológico, la defensa del cuerpo generalmente produce anticuerpos específicos para unir y bloquear al “invasor”. Esta propiedad de las proteínas es ampliamente utilizada en la creación de anticuerpos terapéuticos para el tratamiento de muchas enfermedades. También debemos tener en mente que los anticuerpos son como las proteínas, ellos también pueden provocar respuestas inmunes contra ellos mismos.

Por ejemplo, anticuerpos contra enzimas receptoras como el FGFR3 están siendo usados para tratar algunos tipos de cáncer. Un buen ejemplo es el trastuzumab, un anticuerpo que fue diseñado para bloquear la actividad de una enzima receptora llamada receptor del factor de crecimiento epidérmico (o EGFR) para tratar el cáncer de mama. El EGFR está, como el FGFR3, posicionado a través de la membrana celular, con una porción extracelular (o dominio) en contacto con el medio ambiente. El anticuerpo deja la circulación y se une al receptor, bloqueando su local de encaje a la molécula activadora (EGF). Así, un anticuerpo trabaja fuera de la célula. La diferencia principal aquí es que el tejido mamario está bien cubierto por una red de vasos sanguíneos. El cartílago no. Usted puede ver cómo funciona el trastuzumab viendo este cortometraje animado (sin audio).

En 2003, un grupo israelí publicó los resultados de los tests realizados con un anticuerpo específico contra el FGFR3, llamado PRO-001 (Aviezer et al.). Los tests fueron realizados en huesos de ratones y los resultados fueron promisorios. Sin embargo, desde entonces, no hubo nuevas publicaciones y la razón (no estamos seguros) podría ser que un anticuerpo convencional normalmente pesa 150 kDa o más, por eso no puede circular libremente a través de la matriz del cartílago, siendo probablemente eliminado de la sangre antes de poder alcanzar su objetivo dentro de una concentración terapéutica. Es probablemente el tamaño de las moléculas de los anticuerpos lo que impide su uso terapéutico en la ACH. Usted puede encontrar más informaciones técnicas sobre el uso de los anticuerpos para bloquear el FGFR3, leyendo el editorial del  Dr. Joseph Schlessinger, donde él comenta las conclusiones de un estudio con otro anticuerpo anti-FGFR3 llamado aquí R3Mab.

Entonces, aquí va una primera recomendación para quien investiga sobre un abordaje terapéutico para la ACH: la molécula debe ser pequeña, probablemente con un peso inferior a los 50kDa.

Manteniendo la visión desde fuera de la célula, ¿existe alguna otra forma por la cual podríamos bloquear la adaptación de los activadores (o conectores, los FGFs) del FGFR3 para que el receptor sea mantenido desenchufado? La respuesta es sí.

En las últimas décadas, los investigadores han aprendido mucho sobre la interacción de las proteínas con los ácidos nucleicos, (DNA, RNA), a los cuales llamaremos nucleótidos a partir de ahora. Existen varias proteínas capaces de unirse directamente al DNA (por ejemplo, las proteínas “sastres” que ya fueron mencionadas por mí en un artículo anterior) y al RNA. Bien, ¿por qué no hacer lo inverso, a través de la síntesis de moléculas de nucleótidos que se pueden unir directamente a las proteínas? Eso ya fue hecho, y las moléculas hechas de nucleótidos (las citamos como oligonucleótidos) con esa finalidad, son llamadas aptámeros.

Aptámeros

Los aptámeros son muy específicos con sus objetivos, sin un grado similar a los anticuerpos convencionales. Aparte de la especificidad similar, los aptámeros tienen una serie de ventajas con relación a los anticuerpos. Primero, son mucho menos inmunogénicos que los anticuerpos (lo que significa que no causan el mismo nivel de reacciones de defensa inmunológica que los anticuerpos terapéuticos). La segunda característica importante y positiva es que los aptámeros suelen pesar entre 15 y 45 kDa.

Existe por lo menos un aptámero terapéutico en el mercado (pegaptanib), proyectado para tratar una condición oftalmológica, y existen otros en ensayos clínicos para varias indicaciones. Hasta el momento no hay ninguna investigación publicada de aptámeros contra FGFR3. Una simple consulta en el Pubmed no identificó ningún trabajo (palabras-clave: aptamer, FGFR3, 29 de diciembre de 2011). Los aptámeros representan una nueva tecnología y  existen muchas preguntas a ser respondidas con relación a su utilidad  en el tratamiento de muchas enfermedades. Por ejemplo, el cartílago no es el tejido preferencial para depósito de aptámeros. No sabemos si un aptámero específico contra el FGFR3 acertaría en el objetivo. Existe apenas una manera de saber, y ésa es, testeando la hipótesis.

Usted puede leer más sobre aptámeros aquí. Para más informaciones técnicas, existe esta buena revisión.

Concluyendo, los aptámeros son un abordaje en potencial a ser explorado para la ACH por varias razones:

• Trabajan fuera de la célula
• Son pequeños
• Son muy específicos
• No son inmunogénicos
• Tienen un buen perfil de seguridad

En resumen, analizamos algunos de los desafíos para el tratamiento de la ACH. El primero de ellos es hacer con que la droga llegue hasta el objetivo. También debatimos brevemente sobre dos opciones para bloquear al FGFR3 desde fuera de la célula. Una de ellas ya está disponible. Se trata de los anticuerpos específicos contra el receptor. La otra es un potencial que todavía debe ser explorado, los aptámeros.
En el próximo artículo, vamos a continuar con nuestro análisis sobre las terapias en potencial para la ACH teniendo como objetivo los abordajes desde  dentro de la célula.

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