Thursday, May 17, 2012

Reduciendo la influencia del FGFR3 en la acondroplasia, parte 4


Traducción: MaCriTeS

Hemos seguido al receptor del factor de crecimiento del fibroblasto tipo 3 (FGFR3) para identificar dónde es posible interferir en su actividad para contrabalancear los efectos negativos que ese receptor produce en la acondroplasia (ACH).

Exploramos la extremidad extracelular (dominio) del receptor, donde se podrían desarrollar aptámeros para bloquear el sitio de acoplamiento de los FGFs. Atravesamos la membrana plasmática para ver lo que llamamos de dominio transmembrana, donde pequeños péptidos, a los cuales denominamos interceptores transmembrana, podrían ser creados para impedir la formación del dímero.

También aprendimos sobre cómo cerrar las áreas activas del FGFR3 en su dominio intracelular con drogas específicas, los inhibidores de tirosina-quinasa (TKIs). Cerrar los enchufes eléctricos del FGFR3 a través de los TKIs interrumpiría toda la cascada de señalización eléctrico/química. La consecuencia esperada es que los condrocitos serían capaces de proliferarse más, madurar (hipertrofiarse) y ceder espacio al hueso, restaurando el crecimiento óseo normal (o casi normal).

Ahora, vamos a bajar en la cascada de señalización del FGFR3.

Podemos pensar en la cascada de señalización del FGFR3 como si se tratara de una cadena de dominó. Cuando la primera pieza es empujada contra la segunda, la fila entera continuará, con una pieza cayendo después de la otra, como en una reacción en cadena. En nuestro caso, el FGFR3 es la primera pieza de la fila y una vez activado encenderá otras piezas del dominó (enzimas). Ahora, piense en lo que sucedería si retirásemos una o dos piezas del centro de la cadena de dominós. La señal iniciada por el FGFR3 no llegaría hasta sus objetivos dentro del núcleo de la célula, de esa manera no causando los efectos por los cuales es responsable.

En la última década, investigadores han aprendido como el FGFR3 influye en el crecimiento óseo a través del bloqueo de lo que ellos creían ser las cascadas de señalización. Es de esa manera que actualmente sabemos cuáles son las enzimas relevantes para el FGFR3. Dé una mirada en la revisión escrita por el Dr. Horton para que ver una figura que muestra la cascada.

Simplificando bastante, podríamos describir una de las cadenas más relevantes del FGFR3 así:

FGFR3 > FRS2a/SOS/Grb > Ras > Raf > MEK > ERK/p38 > Núcleo

La otra cadena importante es más corta:

FGFR3 > JAK > STAT1 > Núcleo

Cada uno de los acrónimos expuestos arriba representa una enzima (o, por analogía, una pieza de dominó).

En teoría, podríamos parar la señalización del FGFR3 bloqueando cualquier enzima en esta cadena de dominós. Han sido realizados testes con diferentes métodos de inhibición de enzimas y los resultados confirman la relevancia de esas enzimas para el crecimiento óseo. Por ejemplo, la inhibición de ERK1 y de ERK2 restauró el crecimiento óseo y rescató la estenosis de la columna (estrechamiento del canal espinal) en un modelo animal (enlace).

Mientras más alta la posición de la enzima en la cadena de dominós, más amplio sería el efecto de su bloqueo. Por otro lado, mientras más baja en la cadena, más específico sería el efecto de retirarse la pieza del dominó.

Sin embargo, inhibir enzimas en la cascada de señalización del FGFR3 no es tan simple. Las enzimas que responden al FGFR3 reaccionan también a otros varios receptores, incluyendo otros FGFRs (revisados en un texto previo). En otras palabras, existe un riesgo de que al bloquear, por ejemplo, la enzima RAF, nos encontrásemos con efectos secundarios debido al bloqueo de la señalización de esos otros receptores. Esto con seguridad no sería deseable en un niño con el cuerpo en crecimiento. El riesgo existe porque a pesar de que el FGFR3 es producido de manera prácticamente exclusiva por los condrocitos, las demás enzimas de la cadena de dominós son producidas por otras muchas células en otros tejidos. ¿Qué sucedería si diésemos un anti-ERK para tratar la ACH? ¿Qué tipo de efecto en otras células y, por extensión, en otros tejidos y órganos del cuerpo podríamos esperar?

En un niño con ACH todo está normal, con excepción de una única proteína (FGFR3) producida por un único tipo de célula (el condrocito), localizada en un tejido muy especial (la placa cartilaginosa de crecimiento). Sumando todo el conocimiento actualmente disponible sobre el FGFR3 y sus funciones, parece hacer más sentido que alcancemos al FGFR3 directamente, que otras enzimas de su cascada de señalización.

En resumen, revisamos en esta serie de textos dónde podríamos interferir en la función del FGFR3 para reducir su actividad de un modo que podríamos restaurar, al menos parcialmente, el crecimiento de los huesos. Hasta este momento, existen por lo menos tres diferentes y potenciales estrategias: los aptámeros, los interceptores transmembrana y los TKIs. En términos del estado de desarrollo, el más promisor actualmente son los TKIs.

Hemos trabajado en la enzima FGFR3, a partir del momento en que ella es activada (encendida) en la membrana celular. ¿Es posible interferir con la producción del FGFR3? En el próximo artículo vamos a visitar el núcleo del condrocito y buscar oportunidades donde podríamos obstruir la producción del FGFR3 mutante. Si la enzima alterada no es producida, no puede parar el crecimiento óseo.

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