Wednesday, May 16, 2012

Reduciendo la influencia del FGFR3 en la acondroplasia, parte 3


Traducción: MaCriTeS

El cáncer es el área terapéutica en el cual la industria farmacéutica ha invertido más esfuerzos – recursos – para encontrar nuevos tratamientos (enlace). Existen varias razones para eso, incluyendo el hecho de que el cáncer se está haciendo más común debido al envejecimiento progresivo de la población mundial.

Y, ¿qué tiene que ver el cáncer con la acondroplasia (ACH)?

El cáncer tiene muchas facetas, y nuevos medicamentos para combatir esta enfermedad (o enfermedades) desafiadora están siendo diseñados ahora para bloquear los mecanismos a través de los cuales las células cancerígenas son capaces de sobrevivir, multiplicarse y diseminarse por todo el cuerpo (metastatizarse). No sorprende descubrir que los mecanismos usados por las células cancerígenas son los mismos de las células normales, pero con una intensidad desproporcional.

Por ejemplo, las células cancerígenas aprovechan las propiedades funcionales de las enzimas receptoras celulares, como ser el receptor del factor de crecimiento del fibroblasto de tipo 3 (FGFR3). Como usted puede recordar, la excesiva actividad del FGFR3 reduce el ritmo de proliferación (multiplicación) y de diferenciación o hipertrofia (maduración) del condrocito, lo que a su vez conduce al estancamiento del crecimiento del hueso. En algunos tipos de cáncer, como ser el mieloma múltiple y el cáncer de vejiga, la activación del FGFR3 provoca exactamente el efecto opuesto: las células enfermas se multiplican libremente y el cáncer crece sin parar.

Saber cómo enzimas tales como el FGFR3 son utilizadas por el cáncer hace de ellas objetivos naturales para nuevas terapias. En este sentido, la ACH se ha beneficiado bastante con la investigación contra el cáncer.

Vamos a comenzar a observar aquí las reacciones químicas celulares y  veremos que el texto no será precisamente una receta de torta de chocolate. Por eso, iremos paso a paso, donde yo voy a intentar ilustrar de la mejor manera posible, de modo a hacerlo más fácil para el lector.

Ya aprendimos que podemos bloquear al FGFR3 fuera de la célula con anticuerpos o aptámeros (vea los artículos anteriores). También podemos inhibir al FGFR3 en el interior de la célula. En la última década, como resultado del aumento del conocimiento de la maquinaria celular, surgieron los inhibidores de tirosina-quinasa (TKI), una gran clase de drogas o medicamentos que bloquean la activación de las enzimas receptoras en el interior de las células.

Los inhibidores de la tirosina-quinasa 

Diversos TKIs  están siendo ya utilizados en el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Ellos actúan impidiendo el fenómeno que inicia la cascada de señalización de la enzima después de que un activador del receptor se conecta a él, fuera de la célula. Tomando como ejemplo el FGFR3 ya vimos esto: el FGFR3 es “encendido” cuando un activador (un conector, un FGF) se conecta a su dominio extracelular. El receptor atrae otro FGFR3 y ellos forman una pareja (el dímero). El dímero modifica su cuerpo conjugado, provocando la exposición de los llamados bolsillos de adenosina-trifosfato (ATP) en la porción intracelular de ambos receptores, que son como enchufes eléctricos. Estos enchufes eléctricos atraen las moléculas de ATP. Piense en los ATPs como si se tratasen de baterías capaces de transferir energía a través de los cables de un automóvil. En el caso de los ATPs, esta transferencia de energía es realizada por el dislocamiento de átomos cargados (iones). La llegada y el acoplamiento de los ATPs con fosfatos cargados a los bolsillos de ATP, lo que nosotros denominamos fosforilación, irá a atraer otras proteínas de las cercanías, una después de otra, produciendo la cascada de reacciones químicas que, al final, irá a estimular el núcleo de la célula para la producción de nuevas proteínas o para inhibir la producción de otras, o estimulará o bloqueará la capacidad de multiplicación de la célula.

El evento descrito aquí no es exclusividad del FGFR3: los demás FGFRs y muchas otras enzimas receptoras hacen lo mismo para transmitir sus señales al núcleo. Éste es un concepto importante porque representa uno de los grandes desafíos para encontrar el bloqueador correcto del TKI para el FGFR3. El siguiente enlace lo conducirá a usted a un vídeo animado que muestra la cascada de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EFGR), que es una enzima receptora que trabaja de una manera parecida al FGFR3 (usted sólo necesita ver los dos primeros minutos del video).

Los TKI son pequeñas moléculas diseñadas para unirse y “cerrar” los bolsillos de ATP dentro de los dominios intracelulares de las enzimas receptoras. Ellos funcionan como las capas protectoras que usamos en los enchufes para proteger a los niños de choques eléctricos (figura).


Antes de que continuemos, les invito a que sigamos este enlace, el cual nos conducirá a un vídeo animado que muestra el mecanismo de acción del lapatinib, un TKI diseñado para bloquear al EGFR. Esto es solamente con el propósito de mostrar el actuar de un TKI y no se destina de ninguna manera a promover esta droga o medicamento.

La idea es simple: con los bolsillos de ATP cerrados, los ATPs no pueden transferir fosfatos y la cascada de señalización no comienza. Parece una solución atractiva. Las moléculas de TKI son pequeñas y eficaces. Entonces, ¿cuál es el problema?

Los bolsillos de ATP presentan una gran homología (tienen estructuras semejantes) en la mayoría de las enzimas receptoras, entonces es grande la oportunidad de que un TKI en particular llegue a bloquear varias enzimas diferentes pertenecientes también a familias diferentes. Ésta es la realidad. Ya existe un buen número de inhibidores del FGFR desarrollados (vea una lista pequeña y parcial abajo). Usted se dará cuenta que yo no coloqué un número después del acrónimo de la enzima. Esto significa que es bastante posible que un TKI diseñado para bloquear uno de los FGFRs irá muy probablemente a bloquear todos los demás, también, dada la semejanza que comparten. En realidad, los primeros TKI desarrollados bloquean un gran número de enzimas diferentes. Los más recientes son más específicos, como resultado del mejor entendimiento de las interacciones químicas entre las moléculas y también con el lanzamiento de programas más sofisticados de diseño de moléculas. 

TKIs anti-FGFR disponibles:
  • PD173074
  • PD106067
  • TKI258 (dovitinib)
  • Brivanib
Un cuestionamiento que naturalmente se hace alguien que piensa en el tratamiento de la ACH es: ¿los TKIs llegan hasta la placa de crecimiento? La respuesta es . Por ejemplo tests realizados con el PD176067 mostraron un aumento en ambas zonas, la proliferativa y la hipertrófica, de la placa cartilaginosa de crecimiento, un efecto que fue considerado como una reacción directa al compuesto testeado.

Los TKIs antes mencionados bloquean el FGFR3, pero también los otros FGFRs y/o las enzimas de las familias PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas) y VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular). Este enlace lo conducirá a usted a una reciente revisión técnica relacionada con la inhibición de los FGFRs en el cáncer.

Recientemente, trabajos con dos nuevos inhibidores del FGFR3 fueron publicados: el  NF449  y el A31. Ambos parecen mostrar una actividad más específica contra el FGFR3 que los demás compuestos precedentes. Si los tests pre-clínicos continúan trayendo resultados positivos, una molécula como la A31 podría llegar a la etapa clínica en un tiempo aproximado de tres a cinco años.

Resumiendo, los inhibidores de tirosina-quinasa presentan variadas y evidentes características positivas:

• Son pequeños
• Llegan hasta la placa de crecimiento
• Pueden ser administrados por vía oral
• Están siendo cada vez más específicos (en la ACH, lo tienen que ser)

Los TKIs son una opción promisora para el tratamiento de la ACH. Es necesario redoblar esfuerzos para aumentar la velocidad en la investigación para el desarrollo de estos compuestos más específicos.

En el próximo artículo, vamos a continuar nuestra jornada en el interior del condrocito. Todavía tenemos otras opciones en términos de bloqueo de la señalización del FGFR3.

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