Saturday, November 3, 2012

Enzimas de la cascada del FGFR3 pueden ser un objetivo adecuado para el tratamiento de la acondroplasia

Introducción

Un estudio publicado recientemente (1) refuerza la importancia de la vía de la cinasa de proteína activada por mitógeno (MAPK) para el crecimiento óseo. Geister y colegas, investigadores de Michigan y San Francisco, EE.UU., describen las consecuencias de una mutación recientemente identificada en el gen que codifica (realiza la instrucción bioquímica para generar) el receptor del péptido natriurético tipo C (CNP) (llamado Npr2) lo que lo convierte en inactivo.
  • Geister KA et al. A novel loss-of-function mutation in Npr2 clarifies primary role in female reproduction and reveals a potential therapy for acromesomelic dysplasia, Maroteaux type. Hum Mol Gen 2012; 1–13. doi:10.1093/hmg/dds432
Los autores encontraron que el receptor del CNP incapaz conduce a un trastorno del crecimiento que se asemeja a una rara síndrome humana llamada displasia acromesomélica, tipo Maroteux.

Este síndrome se caracteriza por enanismo con huesos cortos. En resumen, se informó el efecto sobre el crecimiento óseo en ausencia de la señalización del CNP en condrocitos, y por consiguiente en la placa de crecimiento. Ahora, imagine lo que los investigadores hicieron para superar la presencia del mal funcionamiento de la señalización del CNP en sus modelos de animales. Si has pensado que han interferido en la cascada de señalización del receptor de factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3), tienes razón. Los objetivos fueron las enzimas llamadas MEK1 y MEK2 y, con el uso de inhibidores específicos, fueron capaces de recuperar el crecimiento óseo sus modelos animales.

Obviamente, también llegaran a la conclusión de que esta estrategia se puede utilizar para tratar otras condiciones en las que la ruta de MAPK es importante, tales como la acondroplasia.

La acondroplasia y el FGFR3

Siempre es bueno mejorar nuestro conocimiento sobre la biología de la acondroplasia. La acondroplasia es causada por una mutación de ganancia de función en el gen que codifica el FGFR3. En la placa de crecimiento, la función natural del FGFR3 es reducir la tasa de crecimiento, actuando conjuntamente con varios otros agentes, tales como el CNP.

Debido a la mutación, el FGFR3 está trabajando (señalizando) en exceso, causando marcada reducción de la proliferación (multiplicación) y la maduración (hipertrofia) de los condrocitos, las células responsables de la estructura de la estructura que será la base para la formación de hueso nuevo. El resultado de la señalización fuerte del FGFR3 es que el individuo afectado tendrá huesos más cortos y un canal estrecho de la columna vertebral, que a su vez darán lugar a las consecuencias clínicas comúnmente observadas en la acondroplasia. Hemos comentado este tema aquí, pero lo estamos visitando de nuevo debido a la información que estudios como el de Geister et al. y de otros investigadores traen a la luz.

El FGFR3 es una antena. Una antena que funciona con MAPK

FGFR3 es un tipo de antena celular. Se encuentra atravesado en la membrana celular de los condrocitos y actúa como un transmisor de señales del entorno para el núcleo de la célula, permitiendo a la célula responder apropiadamente a tales estímulos externos. Pero, ¿cómo FGFR3 trabaja? Como usted sabe, proteínas como el FGFR3 son moléculas orgánicas que tienen propiedades químicas que las ponen activas (y también se llaman enzimas). El FGFR3 responde a la ligación de un FGF en su parte que se encuentra fuera de la célula y, a su vez, activa una cascada de otras enzimas situadas dentro de la célula, que desencadenan una respuesta celular a través de la estimulación del núcleo para conectar o desconectar genes que codifican otras proteínas. Estas proteínas recién formadas permiten que la célula responda al estímulo producido por la unión original del FGF con el FGFR3.

FGFR3 y MAPK

Veamos con más detalle la cascada enzimática del FGFR3. La principal cascada de señalización desencadenada por el FGFR3 es la ruta de la MAPK. Mira a la siguiente figura en que se muestran las principales enzimas que intervienen en la reacción iniciada por el FGFR3.



También puede visitar otras fuentes para verificar esta cascada enzimática. Por ejemplo, la revisión por el Dr. William Horton publicada aquí (acceso gratuito) contiene una ilustración didáctica que muestra esta cascada.

En resumen, cuando dos FGFs (verde) se unen a la porción extracelular de dos FGFR3 (rojo) vecinos, se produce un acoplamiento (llamado dimerización) de las dos moléculas de FGFR3 y esta reacción causa un cambio en la posición de una parte intracelular de los receptores que a su vez, atraerá moléculas vecinas y proteínas como las FRS2a, Sos y Grb produciendo una transferencia de iones de fósforo, un fenómeno que representa la activación de enzimas. La activación de estas proteínas desencadena la activación de la cascada de enzimas de la ruta de MAPK, a continuación, comenzando con Ras, Raf, MEK y ERK y p38. La ERK y la p38 activadas se mueven al núcleo y desencadenan la activación de los genes-objetivo para provocar cambios en el comportamiento celular. Esto no es fácil de entender. Se necesita tiempo para digerir la complejidad de estas reacciones moleculares. No vamos a hablar más de estos detalles químicos.

El CNP actúa inhibiendo la vía MAPK. Podríamos hacer lo mismo?

El CNP actúa bloqueando la señalización producida por la proteína Raf. Visita la revisión del Dr. Horton y mira la figura que muestra la cascada del FGFR3. También se muestra la interacción del CNP y la cascada de MAPK. Mediante la reducción de la actividad de la cascada de MAPK, el CNP restaura el crecimiento óseo. Podemos hacer lo mismo con compuestos sintéticos? Se puede bloquear la vía MAPK? La respuesta es sí. El problema principal aquí es que las enzimas MAPK juegan un papel clave en reacciones celulares en todos los tejidos del cuerpo, y parece demasiado arriesgado bloquear una de estas moléculas para el crecimiento óseo.

Pero esto no es exactamente lo que hace el CNP? Él está presente en todos los tejidos del cuerpo cuando se inyectan en animales de ensayo descritos en los estudios publicados?

La razón por la cual está siendo un análogo de CNP buscado para convertirse en una terapia para la acondroplasia es que se ha demostrado que este péptido tiene importancia biológica específicamente y casi sólo a la placa de crecimiento. Sin embargo, ¿para un compuesto fabricado diseñado para bloquear, por ejemplo, las enzimas MEK, como se puede hacerlo que sólo los MEKs producido por los condrocitos en la placa de crecimiento sean bloqueados?

Imagine que se traga una pastilla que contiene el inhibidor de MEK que se absorbe después en el intestino. ¿Como este compuesto anti-MEK "sabe" que no debe bloquear las MEKs producidas en las células intestinales? Fármacos clásicos por lo general no tienen GPS para ayudarles a encontrar el camino, no saben lo que es la célula-objetivo correcta.

Hay varios anti-Raf, anti-MEK y anti-ERK ya en el mercado o en desarrollo para tratar una variedad de condiciones, más en particular el cáncer (2). Algunos, como vemurafenib (enlace en Inglés), un anti-Raf (un Raf mutado), ya se está utilizando para tratar el melanoma.

Cuando la enfermedad a tratar es un cáncer devastador, hay menos preocupación sobre los efectos secundarios potenciales, los llamados efectos fuera-de-objetivo. Sin embargo, generalmente para condiciones no malignas y crónicas, y otros trastornos a largo plazo, debe hacerse un juicio equilibrado. Si el fármaco produce muchos efectos secundarios potencialmente peligrosos, puede ser que no vale la pena investigar sobre su uso para estas condiciones.

Medicamentos para la placa de crecimiento necesitan GPS

Por eso, aunque hay varios medicamentos cuyos objetivos son la cascada de MAPK, que no vemos investigación dirigida a examinar la posibilidad de usarlos para tratar la acondroplasia. Es pesado y "lleno de riesgo" el gasto de recursos para encontrar un buen GPS para estos medicamentos. Pues bien, la placa de crecimiento no es exactamente Times Square o la Torre Eiffel, se parece más a una aldea remota de la selva amazónica, donde se necesita mapas, GPS y equipo para encontrarla. También ya revisamos este tema en este artículo anterior.

Comentarios

Después de todo, la buena noticia de estudios como éste de Geister y sus colegas, es el hecho de que se han publicando más y más evidencia acerca del concepto de bloqueo de la MAPK para tratar la acondroplasia.

Este artículo también refuerza la idea de que la vía MAPK, y especialmente la enzima ERK y sus objetivos en el núcleo de los condrocitos parecen ser esenciales para el crecimiento del hueso.

Como mencioné en un artículo reciente, estamos llegando a un punto en que ya no se preguntará si hay terapia para la acondroplasia, se preguntará cual la que usaremos para tratar a nuestros hijos.

Referencias

1. Geister KA et al.
A novel loss-of-function mutation in Npr2 clarifies primary role in female reproduction and reveals a potential therapy for acromesomelic dysplasia, Maroteaux type. Hum Mol Gen 2012; 1–13. doi:10.1093/hmg/dds432.

2. Santarpia L et al. Targeting the MAPK-RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets 2012;16(1):103-119. (acceso gratuito).

Traducción: Google translator, con revisión del autor.

No comments:

Post a Comment