¿Por qué los condrocitos se detienen en la acondroplasia? Parte 2

Traducción: Maria Cristina Terceros

Introducción

En el último artículo habitual del blog analizamos una hipótesis interesante formulada por el Dr. Pavel Krejci, uno de los más entusiastas investigadores de las propiedades moleculares del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto 3 (FGFR3), para explicar por qué el FGFR3, un conocido estimulador del crecimiento para la mayoría de las células del cuerpo, funciona en el sentido opuesto en los condrocitos. (1)

Resumiendo, el FGFR3 es un freno natural para el crecimiento de los condrocitos, ayudando estas células, los maestros del crecimiento óseo, a regular su propio ritmo de proliferación (multiplicación). La mutación G380R en el FGFR3, la causa de la acondroplasia (2), hace con que esta enzima sea más activa de lo normal, forzando de esa manera a los condrocitos a parar de multiplicar y madurar, causando la detención del crecimiento óseo. La acción normal del FGFR3 en los condrocitos es importante para el crecimiento normal del hueso: si no hubiese el FGFR3, los huesos crecerían excesivamente y también aparecerían malas consecuencias. (3,4)

También vimos que el FGFR3 funciona a través de una serie de lo que denominamos cascadas de señalización para ejercer sus efectos en los condrocitos y una de esas cascadas, la de la proteína quinasa activada a través de mitógeno (MAPK) parece ser de relevancia fundamental en el crecimiento óseo (figura 1; [5]).

La MAPK estimula el crecimiento celular

La cascada MAPK es un factor positivo clave para la proliferación, crecimiento, sobrevivencia y especialización para la mayoría de las células del cuerpo, incluyendo las células cancerígenas. (6)

Figura 1. Vía de señalización FGFR3-MAPK (ERK)

Como vimos en el último artículo, en condiciones normales, la célula posee mecanismos de control de calidad que son activados cuando algo parece ir mal con sus diferentes funciones, por ejemplo, cuando recibe estímulos exagerados de crecimiento. Esto hace con que la célula “interprete” estos estímulos excesivos como peligrosos y encienda el sistema de control. (7)

Por el contrario, en el cáncer esos controles se pierden y las células se multiplican libremente. En algunos tipos de cáncer, las células cancerígenas comienzan a producir un FGFR3 que presenta la misma mutación que, cuando sucede de manera espontánea, causa un tipo más grave y letal de displasia ósea, llamada displasia tanatofórica (TD). En la TD, el FGFR3 es tan activo que no necesita ser activado por un FGF, está siempre encendido y trabaja solo (lo que se conoce como activación constitutiva). (8) Eso hace con que la vía FGFR3-MAPK sea extremadamente activa, haciendo con que la célula cancerígena se multiplique sin control.

MAPK en condrocitos

Los condrocitos parecen ser una excepción a la regla de la MAPK: en vez de crecer, bajo la influencia de la vía FGFR3-MAPK reducen su ritmo de crecimiento y, de acuerdo con el Dr. Krejci, esto sucedería porque los condrocitos usarían el sistema de control de calidad para reaccionar al estímulo dado por esa cascada de señalización. (1,9) Las células que usan este sistema de control entrarían en lo que se denomina estado de senescencia celular: ellas mantendrían algunas funciones celulares, pero no serían más capaces de multiplicar (sin multiplicación de condrocitos = sin crecimiento óseo).

Como mencionamos en el artículo anterior, este concepto podría ser cuestionado: la mutación hace con que los condrocitos entren en senescencia pero, ¿no es la función normal del FGFR3 reducir el ritmo de crecimiento de los condrocitos? El fenómeno de la senescencia está siendo activado en los condrocitos, ¿aún bajo la influencia de la actividad de un FGFR3 normal?

Estuve pensando sobre este problema últimamente y no conseguí encontrar una respuesta correcta para estas preguntas. La senescencia celular muchas veces está mediada por una famosa proteína controladora llamada p53. Ella trabaja con un par de otras proteínas y juntas son consideradas maestras de ese tipo de control de proliferación. (7) Aparte de eso, ya se sabe que los condrocitos, bajo la influencia de la señalización iniciada por el FGF, también desencadenan un sistema de control de crecimiento mediado por la proteína p107. (10) Finalmente, ha sido demostrado que los miembros de la familia de proteínas Sprouty pueden controlar al FGFR3 y a otras enzimas celulares, y que también pueden desencadenar la senescencia. (11) Sin embargo, es difícil decir por qué, en condiciones normales (pensemos en el FGFR3 normal) ese control se encendería en los condrocitos y estaría exacerbado en células portadoras del receptor mutante. ¿Cómo es que sucede esto?

Ya sabemos que el FGFR3 es apenas uno de los muchos otros factores que controlan el ritmo del crecimiento óseo, la mayoría de ellos actuando como moduladores positivos, incluyendo a la hormona paratiroidea y a su péptido relacionado (PTH, PTHrP), el péptido natriurético tipo C (CNP), la hormona de crecimiento / factor de crecimiento parecido con la insulina 1 (GH/IGF-1), entre otros.

Tal vez, la suma de todos estos estímulos positivos, añadidos al estímulo extra dado por el FGFR3 (recordemos que el FGFR3 es un estimulador de crecimiento para otras células) es el gatillo de estos sistemas de control de crecimiento en los condrocitos. El tema es, ya sea que esté dirigido por p53, p107 o por proteínas Sprouty esos sistemas son los mismos en todas las células, entonces, ¿por qué os condrocitos se comportan de manera diferente?

Bien, eso todavía debe ser demostrado.

Una nota final

En el último artículo comenté que el próximo se referiría al abordaje de la vía MAPK para tratar la acondroplasia. Este es el tercer artículo o nota que publiqué aquí desde entonces. El tópico sobre la senescencia de los condrocitos es muy  importante y no pude dejar de pensar un poco más sobre él. En el próximo artículo, estaremos finalmente analizando más de cerca o uso de los inhibidores de la MAPK que están siendo investigados en el tratamiento del cáncer, para tratar la acondroplasia.

Referencias

1. Krejci P. The paradox of FGFR3 signaling in skeletal dysplasia: why chondrocytes growth arrest while other cells over proliferate. Mut Res 2013; http://dx.doi.org/10.1016/ j.mrrev.2013.11.001. 

2. Bellus GA et al. Achondroplasia is defined by recurrent G380R mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995;56(2):368-73. Acceso libre.

3. Colvin J et al. Skeletal overgrowth and deafness in mice lacking fibroblast growth factor receptor 3. Nature Genetics 1996; 12:390-7.

4. Toydemir RM et al. Novel mutation in FGFR3 causes camptodactyly, tall stature, and hearing loss (CATSHL) Syndrome. Am J Hum Genet 2006;79(5):935-41. Acceso libre.

5. Foldynova-Trantirkova S et al. Sixteen years and counting: the current understanding of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in skeletal dysplasias. Hum Mutat 2012; 33:29–41. Acceso libre.

6. Santarpia L et al. Targeting the mitogen-activated protein kinase RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets 2012; 16(1): 103–19. Acceso libre. 

7. Campisi J & Fagagna FA. Cellular senescence: when bad things happen to good cells. Nature Rev Mol Cell Biol 2007;8:729-40.

8. d'Avis PY et al. Constitutive activation of fibroblast growth factor receptor 3 by mutations responsible for the lethal skeletal dysplasia thanatophoric dysplasia type I. Cell Growth Differ 1998;9(1):71-8. Acceso libre.

9. Krejci et al. FGFR3 signaling induces a reversible senescence phenotype in chondrocytes similar to oncogene-induced premature senescence. Bone 2010; 47:102–10. Acceso libre con ciertas condiciones.

10. Kolupaeva V et al.The B55α regulatory subunit of protein phosphatase 2A mediates fibroblast growth factor-induced p107 dephosphorylation and growth arrest in chondrocytes. Mol Cell Biol 2013;33(15):2865-78.

11. Macià A et al. Sprouty1 induces a senescence-associated secretory phenotype by regulating NFκB activity: implications for tumorigenesis. Cell Death Differ 2014; 21(2):333-43.