Traducido al español por María Cristina
Terceros Suárez (MaCriTeS)
En el último
artículo aprendimos que la hormona de la paratiroides (PTH, Hormona
Paratiroidea) y la proteína relacionada con el PTH (PTHrP) cuentan con
estructuras bastante parecidas (aunque el PTHrP sea más grande) y actúan a
través del mismo receptor, produciendo básicamente los mismos efectos en sus
células– y tejidos-objetivos del cuerpo. Observamos también que, mientras la
PTH es una hormona circulante, la PTHrP funciona localmente, en el mismo lugar
donde ha sido liberada. Es interesante verse que ambas proteínas, dadas
sistemáticamente, causan efectos similares en la salud de los huesos e
interfieren con el metabolismo del calcio y del fósforo de manera semejante
(1).
Ahora, vamos a explorar un
poco más las funciones naturales de la PTH, y también chequear el uso médico
actual de la PTH en enfermedades óseas. Pero, primero, quiero decir que aquí no
vamos a entrar en muchos detalles, solamente quiero darle al lector una idea
sobre la investigación realizada con la PTH y lo que podemos aprender con esa
investigación, nuevamente para ayudarnos a entender si la terapia con la PTH
podría ser una opción para la acondroplasia.
Antes de comenzar, vamos a
hablar un poco sobre los análogos de la PTH. Eso es relevante ya que, si
queremos decidir si la PTH podría ser usada como tratamiento para la
acondroplasia, tendremos que elegir al mejor análogo candidato. Actualmente,
existen dos de esos análogos que son comercializados, para el tratamiento de la
osteoporosis. Uno de ellos es una copia de la hormona natural, que abarca los
84 aminoácidos originales (PTH 1-84). El otro es denominado teriparatide
(Forteo™ ou Forsteo™, Ely Lilly), un análogo formado por los primeros 34
aminoácidos de la parte N-terminal de la hormona (¿usted recuerda que revisamos
eso terminales de proteína también en el último
artículo?). La PTHrP también ha sido un objetivo de investigación y existe por lo menos un
análogo en desarrollo, también para la osteoporosis (2). Los científicos han
descubierto que tanto la PTH y la PTHrP tienen en sus respectivas cadenas
varios segmentos de aminoácidos, casi todos ellos con funciones distintas. Por
ejemplo, la teriparatida fue concebida después de la demostración de que este
segmento en la porción N-terminal de la molécula tiene una función potente como
anabolizante en el hueso. Aparte de eso, las propiedades de los demás segmentos
han sido entendidas como la razón por la cual existen algunas diferencias en
los efectos observados en estudios de PTH 1-84 y PTH 1-34 en el metabolismo del
calcio y en las tasas de proliferación celular. Como un ejemplo, parece ser que
la falta de la C-terminal de la PTH 1-34 sería la responsable por el fuerte
efecto pro-proliferativo de este compuesto comparado con la PTH completa (3).
Guarde esta información, puede ser importante en nuestro contexto.
La PTH controla el
metabolismo del calcio y del fósforo
La PTH es producida por las glándulas paratiroides. Su
principal acción metabólica se encuentra relacionada con el control de los niveles sistémicos (cantidad en la
sangre) de calcio y fósforo. Ella ejerce ese control a través de la
movilización del calcio de sus depósitos naturales, los huesos o por el control
de su excreción (eliminación) por los riñones. Cuando la cantidad de calcio
circulante cae por debajo de un punto de corte fisiológico (el cual es
controlado a través de sensores químicos), la PTH es liberada por la
paratiroides e induce la movilización de las reservas de calcio en los huesos,
mientras regula su excreción a través de los riñones. Cuando se equilibra la
liberación de la PTH, el calcio se lo mantiene bajo control en la sangre. Sin
embargo, cuando la paratiroides no está funcionando correctamente, ya sea que
se produzca mucha o poca PTH, existen consecuencias para el cuerpo. En el
hiperparatiroidismo, los huesos se fragilizan, debido a la disminución excesiva
de los depósitos de calcio, lo que conduce hacia la osteoporosis. Cálculos
renales también son encontrados comúnmente en pacientes afectados. En el
hipoparatiroidismo, la falta de suficiente calcio en la sangre también produce
consecuencias clínicas, como ser espasmos musculares o tetania.
La PTH es un cuchillo de dos
filos en el metabolismo óseo
Acabamos de ver que la PTH,
en exceso, puede causar osteoporosis. Siendo así, ¿por qué se utiliza esta
hormona en el tratamiento de la osteoporosis? Hace más de una década, algunos
análogos de la PTH se encuentran disponibles para el tratamiento de esta
condición. La PTH tiene un doble modo de actuación en el metabolismo óseo,
estimulando tanto las células que producen cuanto las que reabsorben hueso
(osteoblastos y osteoclastos, respectivamente), al mismo tiempo. Si se la da
continuamente, la PTH causa reabsorción ósea (catabolismo), aumentando la
actividad de los osteoclastos sobre la de los osteoblastos, lo que conduce a la
osteoporosis, así como lo vemos en los casos de hiperparatiroidismo, mientras
que su uso intermitente induce a la producción de hueso (anabolismo). Es por
esto que el régimen de la PTH actualmente aprobado en el tratamiento de la
osteoporosis es de una dosis única y diaria, descrita como intermitente.
La terapia de reposición
hormonal es una realidad, pero no para la PTH
Para personas con
hipotiroidismo, la mejor terapia es la reposición de la hormona de la tiroides.
Para los pacientes con diabetes tipo 1, donde no hay producción de insulina a
través del páncreas, la actual terapia padrón oro es la reposición de insulina.
Para las personas con insuficiencia de la hormona de crecimiento (GH), debido a
la deficiencia de la hipófisis,
el uso de la GH es plenamente justificado. Es notable que la única deficiencia
glandular en la que la terapia no incluye la reposición de la hormona que falta
es exactamente en el hipoparatiroidismo.
Terapia de la PTH en el
hipoparatiroidismo
Aunque la PTH haya recibido
licencia oficialmente solamente para tratarse la osteoporosis, ella también ha
sido testeada en el hipoparatiroidismo. En resumen, el hipoparatiroidismo puede
ser causado por dos tipos de disturbios, clasificados como primarios o
secundarios. Si la enfermedad es debido a un problema de la glándula, entonces
la causa es primaria: cuando la causa de la deficiencia hormonal se da por factores
externos, por ejemplo, cirugía de la tiroides, entonces es secundaria. Es
natural pensar que la sustitución de la PTH podría ser una opción para el
hipoparatiroidismo. De hecho, existen estudios que trabajan con eso. Vamos a
ver aquéllos que están siendo realizados por el grupo de Karen
Winer. Este grupo ha trabajado con niños con hipoparatiroidismo por muchos
años y publicó algunos estudios relevantes (3-5). El primero, publicado en
2003, describió los resultados de tres años de tratamiento de adultos con
hipoparatiroidismo, mostrando que era por lo menos tan bueno – y seguro – como
la terapia padrón con calcitriol (un análogo de la vitamina D) y calcio. En
otros dos trabajos más recientes, ellos testearon tanto a corto como a largo
plazo el tratamiento con PTH 1-34 en niños con hipoparatiroidismo (4,5). Una vez más, la PTH mostró ser tan eficaz y segura
como la terapia padrón. Con base en estos y en otros estudios publicados,
podríamos decir que ya existe evidencia para el uso de la reposición de la PTH
individuos con hipoparatiroidismo.
Uso experimental de la
terapia con PTH
La PTH fue testeada no
solamente en el hueso, sino también en el cartílago en modelos animales, con
base en el efecto establecido de esta hormona sobre la proliferación (multiplicación)
de los condrocitos. Uno de estos estudios exploró el efecto de la PTH en un
modelo de lesión del cartílago articular (6). En este caso, la PTH fue dada
sistémicamente, alcanzó al cartílago e indujo a la regeneración del tejido
dañado.
¿Por qué es importante este
estudio? Porque muestra que, en un tejido bastante semejante al del cartílago
de la placa de crecimiento, la PTH, administrada a distancia (sistémicamente),
fue capaz de alcanzar el área de interés y ejerció la acción esperada. Aún
teniendo en cuenta que los condrocitos articulares no son exactamente iguales a
los de la placa de crecimiento, el mecanismo básico por detrás del efecto es
bastante semejante, o sea, los condrocitos comienzan a proliferar bajo el
estímulo producido por la interacción de la PTH con su receptor.
Otros estudios exploraron a
la PTH en la reparación de daños en el tendón y en la reparación de fracturas
óseas. Todos ellos se basan en los efectos proliferativos/anabólicos de la PTH
en el hueso y en el cartílago.
En resumen
Revisamos algunas propiedades
de la PTH para saber si ella puede ser usada como una opción terapéutica en la
acondroplasia. Hasta este momento vimos que:
- La PTH tiene una molécula muy parecida llamada PTHrP, la cual difiere de la hormona porque no circula en la sangre en circunstancias normales. Por el contrario, se trata de una proteína liberada localmente;
- La PTH y la PTHrP funcionan en la activación de las funciones celulares uniéndose al mismo receptor en la membrana celular de los condrocitos, el receptor de la PTH;
- En la placa de crecimiento del cartílago, el papel fundamental de la PTHrP es el de mantener a los condrocitos en un estado proliferativo (multiplicativo);
- Las mutaciones en el receptor de la PTH, ya sea reduciendo o aumentando la actividad del receptor causa alteraciones en la placa de crecimiento;
- Las mutaciones del FGFR3 con ganancia de función, como la vista en la acondroplasia, parecen reducir la disponibilidad local de la PTHrP en la placa de crecimiento;
- Usado clínicamente en la osteoporosis en adultos o en estudios experimentales para el hipoparatiroidismo en adultos y niños, la PTH viene demostrando un perfil razonablemente seguro;
- Existen evidencias de que la PTH, administrada sistémicamente, alcanza el tejido del cartílago, y ejerce la acción esperada.
- Existen varios medicamentos análogos de la PTH en uso clínico o en fase de desarrollo en este momento. Ellos pueden tener propiedades diferentes de acuerdo con el tamaño o la estructura.
Por ahora, es el momento de
revisar los datos específicos sobre la PTH y la PTHrP en la acondroplasia, lo
cual haremos en el próximo artículo.
Referencias
2. Hattersley
G et al. BA058, a Novel hPTHrP Analog, Reverses Bone Loss and Improves Bone
Strength in Ovariectomized Rats. OsteoporosInt 2012; 23 (Suppl 2):S77-8.
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