Saturday, March 24, 2018

Tratando la acondroplasia: TransCon CNP mostró resultados positivos en pruebas (tests) pre-clínicos

Original en Portugués publicado en 5 de febrero de 2018

Traducción: Maria Cristina Terceros S.

Introducción


Los diecisiete lectores de este blog talvez piensen que este pequeño artículo no será difícil de entender, pero hay una opción de que algún becario curioso crea este texto algo complicado de ser digerido. ¡No hay problema! Hemos revisado estos temas hace un buen tiempo y existen artículos introductorios, sobre todo lo que ha sido escrito aquí, que puede hacer más fácil para que todos se embarquen en este viaje. :) Entonces, para realizar una introducción amigable al péptido natriurético tipo C (CNP), ¡visite este artículo!


CNP y crecimiento óseo


El CNP ha sido identificado como un importante regulador del crecimiento óseo
(1). El CNP ejerce sus funciones modulando parcialmente las actividades
del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) (Figura 1). 


La evidencia que apunta hacia la relevancia del CNP en el crecimiento óseo es dada por estudios que muestran que los individuos que presentan mutaciones incapacitantes, tanto en el CNP cuanto en el receptor del péptido natriurético B (NPRB) de la membrana celular de los condrocitos muestran deterioro severo en el desarrollo óseo (2,3). Por otro lado, las mutaciones que hacen al NPRB hiperactivo, llevan al crecimiento excesivo del hueso (4).
 

El crecimiento excesivo también es visto en mutaciones que deshabilitan otro receptor natriurético presente en los condrocitos del cartílago de crecimiento, denominado NPRC. Se piensa que el NPRC es responsable por capturar el CNP circulante (un mecanismo de limpieza, como un cuidador o vigilante), que regula la actividad del CNP. Cuando el NPRC no está funcionando, pero el CNP permanece disponible para interactuar y activar el NPRB, lo cual, a su vez, lleva al crecimiento excesivo (4). Ésta es la primera vez que menciono el NPRC en este contexto y no estoy haciendo esto sin un motivo. Recientemente, descubrí que hay, por lo menos un grupo investigando y viendo si es posible bloquear el NPRC para “ayudar” a los análogos del CNP, como el vosoritide, dándoles más tiempo para realizar su trabajo en la placa de crecimiento (vamos a hablar sobre esto en otro artículo).

Figura 1. Interacción de la señalización del FGFR3 y del CNP.






Como dijimos, el CNP es un péptido activo que promueve el crecimiento óseo, limitando la acción del FGFR3. Como las mutaciones en el FGFR3 son la causa de la acondroplasia y otras displasias óseas relacionadas, es natural pensar que el CNP podría ser usado como tratamiento en esta afección ósea. Sin embargo, como sucede con muchos péptidos activos naturales producidos por nuestro cuerpo, el CNP permanece activo por un tiempo bastante corto (¡~2 minutos!) y es fácilmente eliminado de la sangre por agentes neutralizantes (enzimas) (1). Dada esa limitación, ¿cómo se podría demostrar que el CNP podría ser usado como terapia para condiciones de restricción de crecimiento óseo como la acondroplasia?


Con esta pregunta en mente, el grupo japonés liderado por el Dr. Kasua Nakao creó un modelo de acondroplasia en el cual se promovía la producción continua de CNP, cosa que no solamente rescató la detención del crecimiento óseo, causada por la mutación de la acondroplasia, sino que también condujo a una situación de crecimiento excesivo (5). Este grupo también exploró el uso de la infusión continua del CNP, con resultados parecidos (6). El problema con sus modelos es que éstos no serían reproducibles en contextos clínicos. Por lo tanto, como la administración continua de CNP no sería viable, los investigadores comenzaron a explorar cómo dar más tiempo al CNP para llegar hasta la placa de crecimiento y actuar en ella.


Desarrollando análogos del CNP
 

El CNP pertenece a una familia compuesta por tres péptidos principales y otras moléculas íntimamente relacionadas. Uno de esos péptidos, el péptido natriurético cerebral (BNP), es de manera natural más resistente a las enzimas que neutralizan fácilmente el CNP. Con base en ese conocimiento, los investigadores crearon una molécula con base en el CNP, ahora llamada vosoritide, que contiene la estructura que permite al BNP resistir más tiempo a la degradación (7). El vosoritide puede ser rastreado en la sangre por un tiempo aproximado de 20 minutos, tiempo suficiente para llegar a la placa de crecimiento y promover el crecimiento óseo, como fue visto tanto en la investigación pre-clínica (8) como en los estudios clínicos en desarrollo (9).
 

Otras opciones
 

En Ciencia, explorar caminos diferentes y hacer más preguntas siempre lleva hacia algo nuevo. La vosoritida necesita ser colocada como una inyección subcutánea todos los días para producir sus efectos. ¿Qué sucedería su pudiésemos dar al CNP todavía más tiempo para trabajar en la placa de crecimiento? Esta pregunta fue abordada algunos años atrás por la empresa de biotecnología Alexion, que desarrolló el NC-2 (usted puede visitar aquí el artículo del blog que analizó esta molécula el año 2014). Esta molécula es la fusión de la parte activa del CNP con la parte básica de la estructura de los anticuerpos (¡ver el artículo del blog!), lo que confiere resistencia impresionante a las enzimas neutralizantes. El NC-2 fue explorado en un estudio muy interesante, donde los investigadores lo utilizaron para inhibir exactamente la misma cascada de señalización usada por el FGFR3 para ejecutar sus acciones en el condrocito (10). Sin embargo, esta molécula parece haber sido abandonada, ya que ninguna investigación adicional ha sido publicada (hasta donde yo sé).
 

La Ascendis Pharma está desarrollando un sistema de transporte de drogas que permite que moléculas frágiles tengan acción más duradera en el cuerpo. Éste es el caso de este análogo de CNP recién descrito, el TransCon CNP. No contamos con una descripción completa (como ser, su publicación en una revista científica), pero quienes lo desarrollaron, lo describen como una molécula que envuelve al CNP, protegiéndolo de la degradación enzimática. Ellos publicaron una serie de resúmenes describiendo sus estudios pre-clínicos, los cuales resumiremos aquí. Un aspecto importante de este nuevo análogo es que podría ser administrado una vez por semana.

Resultados pre-clínicos con el TransCon CNP
 

En el año 2017, el desarrollador presentó algunos resúmenes/pósteres en reuniones científicas, dos de ellos que resumen los estudios pre-clínicos son accesibles directamente desde la página web aquí y aquí.

Ellos describen la tecnología TransCon como un transportador (un taxi) para moléculas que de otra forma serían rápidamente metabolizadas en la sangre (Figura 2) antes de poder ejercer sus acciones con eficiencia. En base a sus textos, tanto en la página web como en los resúmenes publicados, creo que el secreto principal sobre la molécula no es la propia molécula activa, (ej.: CNP), sino la unión entre el transportador y la molécula transportada (Figura 2). El transportador podría ser una camada de polietileno glicol (PEG), un polímero bastante usado para prolongar el término de vida de muchas drogas, como el interferón (usado para el tratamiento de la hepatitis C) y varios compuestos
anticancerígenos. Para los interesados en contar con más informaciones sobre transportadores, revisé este tópico en 2012, en el siguiente artículo.
 

Figura 2. Concepto del TransCon CNP


de: Sprogøe K et al. Póster presentado en la 67ª Reunión Anual de la American Society of Human Genetics (ASHG), de 17 a 21 de octubre de 2017 (Orlando, FL). Página web (site) de Ascendis Pharma.


Principales resultados:



  • TransCon CNP fue probado en monos cynomolgus y confirmó tener un promedio de vida aproximado de 79hs (lo que permite teóricamente una dosis semanal);
  • TransCon CNP fue comparado con vosoritida y el CNP original para efectos en la circulación y no provocó caída de la presión arterial;
  • TransCon CNP mostró efectos positivos tanto en un modelo murino de acondroplasia (Figura 3) así como en monos cynomolgus normales.
Figura 3. Efectos del TransCon CNP en un modelo de rata de acondroplasia.




de: Breinholt VM et al. Poster presentado en American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2017 meeting, de 8 a 11 de septiembre (Denver, CO). Sitio de la Ascendis Pharma.


Con base en estos resultados, el desarrollador declaró su intención de iniciar estudios clínicos con el TransCon CNP en breve, comenzando por el pedido de autorización a las agencias reguladoras.


Conclusión
 

Si esta nueva formulación del CNP funcionará depende de los resultados que provengan de los ensayos clínicos. Hasta ahora los resultados preliminares son prometedores. Si se llegará a demostrar que es tan efectivo como mostró ser la vosoritida, tener una liberación y presencia más sostenida en la placa de crecimiento, menos efectos hemodinámicos y posología más confortable (una vez por semana), hacen de esta nueva versión del CNP una fuerte y potencial opción en el arsenal terapéutico para la acondroplasia y otras displasias esqueléticas.
 

Referencias
 

1. Pejchalova K et al. C-natriuretic peptide: An important regulator of cartilage. Mol Genet Metab 2007;92(3):210-5.

2. Hisado-Oliva A et al. Mutations in C-natriuretic peptide (NPPC): a novel cause of
autosomal dominant short stature. Genet Med 2018;20(1):91-7.
 

3. Wang W et al. Acromesomelic dysplasia, type maroteaux caused by novel loss-of-function mutations of the NPR2 gene: Three case reports. Am J Med Genet A 2016;170A(2):426-34.

4. Matsukawa N et al. The natriuretic peptide clearance receptor locally modulates the physiological effects of the natriuretic peptide system. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 7403–8. Free access.

5. Kake T et al. Chronically elevated plasma C-type natriuretic peptide level stimulates skeletal growth in transgenic mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297(6):E1339-48. 

 
6. Yasoda A et al. Systemic administration of C-type natriuretic peptide as a novel therapeutic strategy for skeletal dysplasias. Endocrinology 2009;150(7):3138-44. Free access.



7. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism.J Pharmacol Exp Ther 2015;353(1):132-49. Free access.



8. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14. Free access.

9. Hoover-Fong M et al.Vosoritide in children with achondroplasia: Updated results from an ongoing Phase 2, open-label, sequential cohort, dose-escalation study. Presented at the American Society of Human Genetics 2016 Meeting. Abstract Book p.1301: 2347W. Free access.



10. Ono K et al. The ras-GTPase activity of neurofibromin restrains ERK-dependent FGFR signaling during endochondral bone formation. Hum Mol Genet 2013;22(15):3048-62.

Tratando la acondroplasia: Sexto año en línea y novedades

Original en Portugués publicado en 02/02/2018
 

Traducción al español María Cristina Terceros S.
 

Nueve años atrás, me encontraba participando de un pequeño grupo de discusión en-línea, en una época en la que los blogs y los medios sociales todavía no eran tan populares como lo son ahora, y publiqué un pequeño resumen de lo que estaba leyendo sobre la acondroplasia. En aquella época, habiendo ya conversado con varios investigadores dentro del área y con algunos representantes de asociaciones de padres y pacientes, noté que la información técnica y los avances que yo veía en la literatura no eran fáciles de ser alcanzados por la comunidad interesada. En ese pequeño artículo, mi foco era la perspectiva futura y no reproducir revisiones que los especialistas ya estaban realizando muy bien. Reuní, en unos pocos párrafos, todas las estrategias potenciales que encontré en la literatura, que podrían ser usadas para tratar la acondroplasia.

Como la mayoría de los participantes de ese grupo de discusión no contaba con antecedentes médicos, intenté usar menos jergas y traducir el lenguaje técnico hacia un vocabulario más digerible. Yo tenía esperanzas. 

Ese texto recibió algunos comentarios positivos y fue adoptado por una de las asociaciones. Y también fue la semilla para la creación de este blog. 

Y,… ¡he aquí! Hace seis años comencé el blog Tratando la Acondroplasia, para compartir lo que aprendía con todos los interesados en entender la acondroplasia y el trabajo en camino para vencer la mutación genética que lleva a esa displasia esquelética. 

Existen dos tipos de artículos publicados en el blog. El primero se refiere a revisiones de los mecanismos del desorden genético y en el segundo se encuentran aquellos artículos que analizan potenciales estrategias de tratamiento. Sin embargo, continúo intentando mezclar ambos tópicos en los textos, para dar un poco de base sobre los mecanismos involucrados en cada estrategia. 

Hasta el día de hoy, el blog ha recibido más de 300 mil visitas. Cuando reviso las estadísticas, puedo ver que la mayoría de los visitantes está más interesada en las potenciales terapias y soluciones para la acondroplasia, lo que me hace concluir que el blog está en el camino correcto. 

El blog estuvo un poco silencioso últimamente, como mencioné en un artículo anterior. Y, como dije antes, eso tiene más que ver con mi percepción de una ligera disminución en tópicos que pueden ser interesantes para los lectores que por cualquier otro motivo. Novedades, novedades, novedades. 

Y, apenas para mantenernos atentos y actualizados, estoy feliz de compartir con ustedes que hay una nueva estrategia que puede llegar a convertirse en una fuerte opción para el tratamiento de la acondroplasia. Hace apenas dos días, una empresa de inversión de riesgos en biotecnología (venture capital), llamada BridgeBio anunció el establecimiento de QED Therapeutics, una nueva iniciativa para continuar la investigación con el BGJ398, una pequeña molécula, ahora llamada infigratinib, que fue proyectada para bloquear FGFRs, pero que tiene más afinidad con el FGFR3. Ella fue proyectada con el propósito de tratar varios tipos de cáncer que usan FGFRs para crecer. Para saber más sobre la QED, visiten la página web aquí

El infigratinib ya fue probado en un modelo animal de acondroplasia y mostró resultados promisorios convincentes (1). Este estudio, liderado por Laurence Legeai-Mallet, una maestra en displasias relacionadas con el FGFR3, también fue revisado aquí en el blog en 2016: Tratando la acondroplasia: NVP-BGJ398, un inhibidor de tirosina quinasa, restaura el crecimiento óseo en un modelo de acondroplasia. Esta revisión comienza con un pequeño resumen de la acondroplasia y de la biología por detrás de esa displasia esquelética. Ella puede ayudarles a tener una mejor visión de la cuestión (como dije anteriormente… mezclo tópicos). 

Resumiendo, infigratinib fue administrado en dosis inferiores a las destinadas al tratamiento del cáncer y, básicamente, consiguió rescatar el crecimiento óseo en el modelo probado. Es importante notar que, habiendo alcanzado ensayos clínicos para el cáncer, infigratinib mostró un perfil de seguridad equilibrado. Ahora, deberá ser probado en el contexto del cuerpo en desarrollo y el motivo es simple. Si bien la molécula muestra más afinidad con el FGFR3, también puede bloquear otros FGFRs, entonces necesitamos entender si habría problemas de seguridad en el organismo en crecimiento expuesto al infigratinib antes de alcanzar el desarrollo clínico en niños. Si se prueba que es seguro, entonces la justificativa para su uso sería fuerte, ya que bloquea directamente la proteína que causa la acondroplasia, en comparación con otras drogas, como el vosoritide, que funciona indirectamente. 

Éstos son tiempos muy movidos. Pocos años atrás, escuché a un renombrado investigador diciendo: “En el futuro cercano, el problema no será tratar o no tratar la acondroplasia. El problema será qué medicamento usaremos para tratarla”. Esto será una realidad para las nuevas generaciones. 

¡Gracias! ¡Muchas gracias por su interés en el blog Treating Achondroplasia! (Tratando la Acondroplasia). ¡Espero que continúe siendo útil para ustedes!
 

Referencias

1. Komla-Ebri Det al Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Acesso livre.

Wednesday, March 14, 2018

Tratando la acondroplasia: preguntas frecuentes sobre el tratamiento

Traducción: Maria-Cristina Terceros


Disclaimer 

No tengo ninguna relación laboral ni recibo ninguna compensación o incentivo de ninguna compañía que investigue medicamentos o tratamientos para la acondroplasia. Lo que escribo se basa en el conocimiento adquirido de la literatura científica y la información publicada por las respectivas empresas.

Introducción 

He recibido muchas preguntas sobre cómo va la investigación para los tratamientos de acondroplasia y más específicamente sobre el vosoritide. Como el tratamiento es un tema relevante para muchos, pensé que sería útil compartir mi conocimiento con todos en forma de preguntas y respuestas.  

Toda la información sobre productos inserta en este texto es de dominio público y tiene referencias. Cuando no hay referencia bibliográfica, el texto refleja mi opinión personal.

Visite el índice del blog para obtener más información sobre los temas tratados aquí. El blog contiene muchos artículos sobre la acondroplasia y sobre casi todos los tratamientos potenciales ya publicados en la literatura científica hasta el momento.

 
  • ¿Qué es el vosoritide?
El vosoritide, también conocido como BMN-111, es una copia mejorada de una sustancia producida naturalmente por el cuerpo humano, llamada péptido natriurético tipo C (CNP) (1). El CNP es una de las sustancias que regula positivamente el crecimiento de los huesos. El vosoritide hace exactamente lo que hace el CNP: estimula el crecimiento de los huesos.
 

  • ¿Cuál es la razón para usar CNP o vosoritida en la acondroplasia?
La investigación ha demostrado que el CNP reduce la actividad del FGFR3, la proteína mutada en la acondroplasia. El FGFR3 también es un regulador de crecimiento óseo, pero funciona naturalmente como un freno. Sin embargo, debido a la mutación, el FGFR3 se vuelve tan activo que impide el crecimiento normal de los huesos. La función natural del CNP (y por similitud, del vosoritide) es reducir la acción del FGFR3, es decir, liberar el freno. Otro aspecto importante de la acción del FGFR3 mutante es que también reduce la cantidad de CNP presente en la placa de crecimiento del cartílago. Por lo tanto, proporcionando CNP o análogos de CNP se ayuda al crecimiento óseo en la acondroplasia (2-6).


  • ¿Cuál es el riesgo de usar CNP o vosoritide en niños con acondroplasia?
En estudios en animales, el CNP y el vosoritide mostraron un buen perfil de
seguridad (3). El CNP pertenece a una familia de sustancias que interfiere con la
presión arterial. Se espera que la aplicación de CNP tenga un efecto negativo en
la presión arterial. De hecho, todos los estudios en seres humanos publicados hasta el momento sobre el vosoritide indican que hay una ligera caída en la presión arterial después de su aplicación. Esta reducción se considera leve y transitoria y rara vez se acompaña de cualquier síntoma. Hasta la fecha, no hay otro efecto adverso relevante publicado sobre el vosoritide (7).



  • ¿Cuál es el riesgo de usar vosoritide a largo plazo?
El CNP, y por lo tanto sus copias, tienen un tiempo de acción muy corto y no se
acumulan en el cuerpo. Estas sustancias son eliminadas rápidamente. Por lo
tanto, además de no producir problemas a corto plazo, no se espera que
produzcan efectos tóxicos a largo plazo. Sin embargo, solo el tiempo puede
confirmar si no hay consecuencias indeseables con el uso del medicamento a
largo plazo.



  • ¿Qué esperar del tratamiento con vosoritide?
Si el vosoritide funciona como se espera, promoverá un mayor crecimiento de los
huesos del cuerpo. Además de que dará probablemente una estatura final más
grande, con extremidades más largas, se estima que el tratamiento podría reducir
la gran cantidad de complicaciones ortopédicas y neurológicas asociadas con la
acondroplasia. Solo podremos saber sobre esto en el futuro cuando los niños en
tratamiento lleguen a la edad adulta.



  • ¿Realmente funciona la vosoritide?
De acuerdo con los resultados de las pruebas publicados hasta el momento, el
vosoritide fue capaz de aumentar la tasa de crecimiento óseo en un promedio aproximado de 40-50% de los niños tratados (8). Esto aproxima la velocidad de crecimiento de los niños tratados con la de los niños no afectados por la mutación. Solo con el tiempo sabremos si se mantendrá este ritmo a largo plazo.



  • ¿Quién se beneficiará del uso del vosoritide (o de cualquier tratamiento para la acondroplasia)?
Solo las personas que todavía tienen placas de crecimiento óseo "abiertas" pueden beneficiarse de los medicamentos que promueven el crecimiento. Las placas de crecimiento son pequeñas estructuras especializadas presentes en los extremos de los huesos largos. Ellos son responsables de estirar los huesos. Es exactamente en las placas de crecimiento donde funcionan el FGFR3 y el CNP. Las placas de crecimiento se cierran al final de la pubertad, lo que representa el final del período de crecimiento del cuerpo. Desafortunadamente, el CNP, el vosoritide o cualquier otro tratamiento dirigido a bloquear la acción del FGFR3 dejará de ser útil cuando el individuo llegue a la edad adulta porque entonces no habrá más actividad de crecimiento.


  • ¿Cuándo comenzar el tratamiento con vosoritide para el tratamiento de la acondroplasia (o cualquier otro medicamento que esté aprobado para tratarla)?
Dado que los efectos de la mutación del FGFR3 comienzan durante el embarazo, parece esencial que el tratamiento se inicie lo antes posible, probablemente poco después del nacimiento. El crecimiento es un fenómeno natural con fecha de vencimiento, como hemos visto anteriormente. Es probable que mientras más largo sea el tratamiento, mejor será el resultado final cuando el individuo llegue a la edad adulta.


  • Y cuanto a el vosoritide, ¿cuándo estará disponible?
El vosoritide aún está en ensayos clínicos para confirmar su efectividad y seguridad. Estas pruebas son obligatorias y están controladas por las agencias que regulan los medicamentos (en los Estados Unidos, la agencia es la FDA).

El vosoritide está siendo probado en un estudio de Fase 3, y los resultados de este estudio permitirán al laboratorio que lo desarrolla obtener la licencia y comercializarla caso tenga éxito en las pruebas. La predicción actual del desarrollador es que los resultados del estudio de fase 3 estarán disponibles en la segunda mitad de 2019 para ser enviados a la FDA (9). Según esta predicción, si aprobado, podría estar disponible en los Estados Unidos a principios de 2020. La disponibilidad en otros países dependerá de la estrategia del desarrollador del vosoritide y de la velocidad del proceso de aprobación del medicamento de parte de las agencias reguladoras en aquellos otros países.



  • ¿Hay otros medicamentos siendo evaluados?
Hay varias otras iniciativas para identificar y probar tratamientos potenciales para la acondroplasia. Una lista de todas estas iniciativas se puede encontrar aquí. Algunas de estas iniciativas pueden llegar a la etapa de desarrollo clínico en un futuro cercano.

Por ejemplo, el desarrollador de la molécula conocida como TA-46 anunció en febrero de 2018 que desea comenzar pronto el estudio de Fase 1 (10). Otra compañía que está desarrollando una nueva forma de CNP conocida como TransCon-CNP también tiene la intención de solicitar autorización para comenzar estudios clínicos pronto (11). Como consecuencia de un estudio en un modelo animal de acondroplasia en el que mostró resultados prometedores, se creó una empresa para continuar el desarrollo de la molécula NVP-BGJ398 (12,13).


Estos son solo algunos ejemplos, hay otras iniciativas en curso, pero creo que estas son las más prometedoras por el momento. Todas estas iniciativas aún están lejos de las farmacéuticas, pero algunas de ellas, de ser exitosas, podrían estar disponibles en unos 4 a 5 años.


Espero que esta pequeña reseña ayude a aclarar algunas dudas. El blog Treating Achondroplasia (Tratando la acondroplasia) está activo. Nuevos artículos serán publicados cada vez que haya algún tema que pueda interesar a los lectores.

Referencias


1. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015; 353(1):132-49. Free access.

2. Krejci P et al. Interaction of fibroblast growth factor and C-natriuretic peptide signaling in regulation of chondrocyte proliferation and extracellular matrix homeostasis. J Cell Sci 2006; 118: 5089-00.

3. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14.

4. Nakao K et al. Impact of local CNP/GC-B system in growth plates on endochondral bone growth. Pharmacol Toxicol 2013; 14 (Suppl 1):48.

5.Yasoda A et al. Systemic Administration of C-Type Natriuretic Peptide as a Novel Therapeutic Strategy for Skeletal Dysplasias. Endocrinology 2009;150: 3138–44.

6.Yasoda A and Nakao K. Translational research of C-type natriuretic peptide (CNP) into skeletal dysplasias. Endocrine J 2010; 57 (8): 659- 66.

7. Hoover-Fong J et al. Vosoritide in children with achondroplasia: Updated results from an ongoing Phase 2, open-label, sequential cohort, dose-escalation study. Abstract presented at the American Society of Human Genetics Meeting 2016, Vancouver. Meeting Abstract book p. 1301. Free access.

8. Biomarin R&D Day 2017 presentation.

9. Biomarin press release. BioMarin Announces Fourth Quarter and Full Year 2017 Financial Results.

10. Therachon Feb 14, 2018.Therachon Announces Dosing of First Subject in Phase 1 Clinical Trial Evaluating TA-46, a Novel Investigational Therapy for the Potential Treatment of Achondroplasia.

11. Ascendis Pharma. TransCon-CNP.

12. Komla-Ebri Det al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Free access.

13. FiercePharma Jan 30, 2018. BridgeBio’s QED Therapeutics picks up discarded Novartis cancer drug. 

Treating Achondroplasia: frequent questions about treatment

Disclaimer

I have no employment relationship or receive any compensation or incentive from any company researching medications or treatments for achondroplasia. What I write is based on the knowledge acquired from the scientific literature and the information published by the respective companies.


Introduction

 
I have been receiving many questions about how the research for achondroplasia treatments is going and more specifically about vosoritide. As the treatment is a relevant theme to many, I thought it would be useful to share my knowledge with everyone in the form of questions and answers.

All product information in this text is in public domain and referenced. Where there is no bibliographical reference the text reflects my personal opinion.


Visit the index page to learn more about the topics covered here. The blog contains many reviews on achondroplasia and on basically all potential treatments already published in the scientific literature so far. 

  • What is vosoritide?
Vosoritide, also known as BMN-111, is an improved copy of a substance produced naturally by the human body, called the C-type natriuretic peptide (CNP) (1). CNP is one of the substances that positively regulate the growth of the bones, Vosoritide does exactly what CNP does: it stimulates the growth of the bones. 

  • What is the reason for using CNP or vosoritide in achondroplasia?
Research has shown that CNP reduces the activity of FGFR3, the mutated protein in achondroplasia. FGFR3 is a bone growth regulator, but works naturally as a brake. However, due to the mutation, FGFR3 becomes so active that it prevents normal bone growth. The natural function of CNP (and by similarity, of vosoritide) is to reduce the action of FGFR3, that is, it releases the brake. Another important aspect of the action of the mutant FGFR3 is that it also reduces the amount of CNP present in the cartilage growth plate. Therefore, providing CNP or CNP analogs helps bone growth in achondroplasia (2-6).

  • What is the risk of using CNP or vosoritide in children with achondroplasia?
In animal studies, CNP and vosoritide showed a good safety profile (3). CNP belongs to a family of substances that interferes with blood pressure. It is expected that the CNP application will have a negative effect on blood pressure. In fact, all studies or reports in humans published on vosoritide so far indicate that there is a slight drop in blood pressure after its application. This reduction is considered to be mild and transitory and rarely accompanied by any symptoms. To date, there is no other relevant adverse effect published on vosoritide (7).

  • What is the risk of using vosoritide in the long term?
CNP, and therefore its copies, have a very short action time and do not accumulate in the body. These substances are quickly eliminated by the body. Thus, in addition to not producing short-term problems, they are not expected to produce long-term toxic effects. However, only time can confirm if there are in fact no undesirable consequences with the use of the medication in the long term. 

  • What to expect from treatment with vosoritide?
If vosoritide works as expected, it will promote more growth of the body's bones. In addition to a likely higher final stature, with longer limb bones, it is estimated that treatment could reduce the large number of orthopedic and neurological complications associated with achondroplasia. We will only be able to know about this in the future as the children in treatment reach adulthood. 

  • Does vosoritide really work?
According to test results published so far, vosoritide was able to increase bone growth rate by about 40-50% on average in treated children (8). This approximates the growth speed of treated children to that of children not affected by the mutation. Only over time we will know if it will maintain this rhythm in the long run. 

  • Who will benefit from the use of vosoritide (or any treatment for achondroplasia)?
Only individuals who still have "open" bone growth plates can benefit from growth-promoting drugs. Growth plates are small specialized structures present at the ends of long bones. They are responsible for stretching the bones. It is exactly in the growth plates that FGFR3 and CNP work.

Growth plates close at the end of puberty, representing the end of the growth period of the body. Unfortunately, CNP, vosoritide or any other treatment aimed at blocking the action of FGFR3 will cease to be useful when the individual reaches adulthood because there will be no more growth activity then.
 

  • When to start treatment with vosoritide for the treatment of achondroplasia (or any other medication that is approved to treat it)?
Since the effects of the FGFR3 mutation begins already durign pregnancy, it seems essential that treatment should be started as soon as possible, probably soon after birth. Growth is a natural phenomenon with expiration date, as we have seen above. It is likely that the longer the treatment the better the final outcome will be when the individual reaches adulthood. 

  • As for vosoritide, when will it become available?
Vosoritide is still in clinical trials to confirm its effectiveness and safety. These tests are mandatory and controlled by the agencies that regulate medicines (in US, the agency is the FDA).

Vosoritide is being tested in a Phase 3 study, and the results of this study will allow the laboratory developing it to obtain the license to market it provided it is successful in the tests. The current prediction by the developer is that the results of the phase 3 study will be available in the second half of 2019 to be submitted to the FDA (9). Based on this prediction, if approved, it may be available in the United States at the beginning of 2020. Availability in other countries will depend on the
strategy of the developer of vosoritide and the speed of the drug approval process of the regulatory agencies in those other countries. 

  • Are there other medications being tested?
There are several other initiatives to identify and test potential treatments for achondroplasia. A list of all these initiatives can be found here. Some of these initiatives may reach the clinical development stage in the near future.

For example, the developer of the molecule known as TA-46 announced in February 2018 that it wants to start the Phase 1 study soon (10). Another company that is developing a new form of CNP known as TransCon-CNP also intends to request authorization to start clinical studies soon (11). As a consequence of a study in an animal model of achondroplasia in which it showed promising results, a company was created to continue the development of the molecule NVP-BGJ398 (12,13).

These are just a few examples, there are other initiatives underway, but I believe these are the most promising at the moment. All these initiatives are still far from the pharmacy, but some of them, if successful, could be available in about 4-5 years .

I hope this little review helps to clarify some doubts. The blog Treating Achondroplasia is active. New articles will be published whenever there is any theme that may interest readers.

References
 

1. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015; 353(1):132-49. Free access.

2. Krejci P et al. Interaction of fibroblast growth factor and C-natriuretic peptide signaling in regulation of chondrocyte proliferation and extracellular matrix homeostasis. J Cell Sci 2006; 118: 5089-00.

3. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14.

4. Nakao K et al. Impact of local CNP/GC-B system in growth plates on endochondral bone growth. Pharmacol Toxicol 2013; 14 (Suppl 1):48.

5.Yasoda A et al. Systemic Administration of C-Type Natriuretic Peptide as a Novel Therapeutic Strategy for Skeletal Dysplasias. Endocrinology 2009;150: 3138–44.

6.Yasoda A and Nakao K. Translational research of C-type natriuretic peptide (CNP) into skeletal dysplasias. Endocrine J 2010; 57 (8): 659- 66.

7. Hoover-Fong J et al. Vosoritide in children with achondroplasia: Updated results from an ongoing Phase 2, open-label, sequential cohort, dose-escalation study. Abstract presented at the American Society of Human Genetics Meeting 2016, Vancouver. Meeting Abstract book p. 1301. Free access.

8. Biomarin R&D Day 2017 presentation.

9. Biomarin press release. BioMarin Announces Fourth Quarter and Full Year 2017 Financial Results.

10. Therachon Feb 14, 2018.Therachon Announces Dosing of First Subject in Phase 1 Clinical Trial Evaluating TA-46, a Novel Investigational Therapy for the Potential Treatment of Achondroplasia.

11. Ascendis Pharma. TransCon-CNP.

12. Komla-Ebri Det al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Free access.

13. FiercePharma Jan 30, 2018. BridgeBio’s QED Therapeutics picks up discarded Novartis cancer drug.

Tratando a acondroplasia: perguntas frequentes sobre tratamento

Disclaimer

É importante que todos saibam que não tenho vínculo empregatício ou recebo qualquer remuneração ou incentivo de nenhuma empresa que pesquisa medicamentos ou tratamentos para a acondroplasia. O que escrevo é baseado no conhecimento adquirido a partir da literatura científica e nas informações publicadas pelas respectivas empresas. 


Introdução

Tenho recebido muitas perguntas sobre como anda a pesquisa para tratamentos da acondroplasia e mais especificamente sobre o vosoritide. Como o tema do tratamento é relevante para muitos, pensei que seria útil compartilhar meu conhecimento com todos, no formato de perguntas e respostas.


Toda informação sobre produtos presente neste texto é de domínio público e referenciada. Onde não há referência bibliográfica o texto reflete minha opinião pessoal. 

Visite a página de índice para aprender mais sobre os temas abordados aqui. O blog contem muitas revisões sobre a acondroplasia e sobre basicamente todos os potenciais tratamentos já publicados na literatura científica até agora.


  • O que é o vosoritide?
Vosoritide, também conhecido como BMN-111, é uma cópia melhorada de uma substância produzida naturalmente pelo corpo humano, chamada de peptídeo natriurético tipo C (CNP) (1). O CNP é uma das substâncias que regulam positivamente o crescimento dos ossos, O vosoritide faz exatamente o que o CNP faz: estimula o crescimento dos ossos.
 

  • Por que usar o CNP ou o vosoritide na acondroplasia?
As pesquisas mostraram que o CNP reduz a atividade do FGFR3, a proteína que sofreu mutação na acondroplasia. O FGFR3 também é um regulador do crescimento dos ossos, mas funciona naturalmente como freio. No entanto, com a mutação, o FGFR3 fica tão ativo que impede o crescimento normal dos ossos. A função natural do CNP (e por semelhança, do vosoritide) é de reduzir a ação do FGFR3, isto é, ele solta o freio. Outro aspecto importante da ação do FGFR3 mutante é que ele reduz também a quantidade de CNP presente na cartilagem de crescimento. Por isso, fornecer CNP ou derivados do CNP auxilia no crescimento dos ossos na acondroplasia (2-6).


  • Qual é o risco de usar CNP ou vosoritide nas crianças com acondroplasia?
Em estudos em animais, o CNP e o vosoritide mostraram um bom perfil de segurança (3). O CNP pertence a uma família de substâncias que interfere com a pressão arterial. É esperado que a aplicação do CNP tenha efeito negativo na pressão arterial. De fato, todos os estudos ou reportes em seres humanos publicados sobre o vosoritide até o momento indicam que há uma leve queda da pressão arterial após sua aplicação. Esta redução é considerada leve e transitória e raramente foi acompanhada de qualquer sintoma. Até o momento, não há qualquer outro efeito adverso relevante publicado sobre o vosoritide (7).
 

  • Qual é o risco de usar vosoritide em longo prazo?
O CNP, e por consequência suas cópias, têm tempo de ação muito curto e não acumulam no organismo. Essas substâncias são rapidamente eliminadas pelo corpo. Dessa forma, além de não estar produzindo problemas de curto prazo, não se espera que produzam efeitos tóxicos de longo prazo. No entanto, somente o tempo poderá confirmar se de fato não há consequências indesejáveis com o uso da medicação em longo prazo.

  • O que esperar do tratamento com o vosoritide?
Se o vosoritide funcionar como se espera, ele promoverá mais crescimento dos ossos do corpo. Além de uma provável estatura final maior, com os ossos do membros mais longos, estima-se que o tratamento poderia reduzir o grande número de complicações ortopédicas e neurológicas associadas à acondroplasia. Nós só poderemos saber sobre isso no futuro, conforme as crianças em tratamento atinjam a idade adulta. 


  • O vosoritide realmente funciona?
Conforme os resultados dos testes publicados até agora, o vosoritide foi capaz de aumentar a velocidade de crescimento dos ossos em cerca de 40 a 50%, em média, nas crianças tratadas (8). Isto aproxima a velocidade crescimento das crianças tratadas à de crianças não afetadas pela mutação. Somente com o tempo saberemos se ele manterá esse ritmo em longo prazo.


  • Quem se beneficiará com o uso do vosoritide (ou de qualquer tratamento para acondroplasia)?
Somente indivíduos que ainda tenham as placas de crescimento dos ossos "abertas" podem se beneficiar com medicamentos que estimulam o crescimento. As placas de crescimento são pequenas estruturas especializadas presentes nas extremidades dos ossos longos. Elas são as responsáveis pelo alongamento dos ossos. É exatamente nas placas de crescimento que o FGFR3 e o CNP atuam.

As placas de crescimento se fecham ao final da puberdade, representando o fim do período de crescimento do corpo. Infelizmente, o CNP, o vosoritide ou qualquer outro tratamento que vise bloquear a ação do FGFR3 deixarão de ser úteis quando o indivíduo atingir a idade adulta.

  • Quando se deve iniciar o tratamento com vosoritide (ou qualquer outra medicação que venha a ser aprovada para o tratamento da acondroplasia)?
Uma vez que os efeitos da mutação do FGFR3 começam ainda dentro do útero, parece essencial que o tratamento seja iniciado o mais cedo possível, provavelmente logo após o nascimento. Crescimento é um fenômeno natural com data de expiração, como vimos acima. É provável que quanto maior o tempo de tratamento melhor será o resultado final quando o indivíduo chegar a idade adulta.


  • Quanto ao vosoritide, quando estará disponível?
O vosoritide ainda está em testes clínicos para confirmar sua eficácia e segurança. Esses testes são mandatórios e controlados pelas agências que regulam medicamentos (no Brasil, a agência é a ANVISA). 

O vosoritide está sendo testado em um estudo de fase 3, e os resultados desse estudo servirão para que o laboratório que o está desenvolvendo possa obter a licença para comercializá-lo, caso seja bem sucedido nos testes. A previsão atual do laboratório é de que os resultados do estudo de fase 3 estejam disponíveis no segundo semestre de 2019, para serem apresentados ao FDA (a ANVISA americana) (9). Com base nessa previsão, se for aprovado, poderá estar disponível nos Estados Unidos no início de 2020. A disponibilidade em outros países dependerá da estratégia do laboratório que desenvolve a medicação e da velocidade de trabalho das agências regulatórias desses outros países.

  • Quais são os outros medicamentos que estão sendo pesquisados?
 Existem várias outras iniciativas para identificar e testar potenciais tratamentos para a acondroplasia. Uma lista com todos essas iniciativas pode ser encontrada aqui. Algumas dessas iniciativas podem chegar à fase de desenvolvimento clínico no futuro próximo.

Por exemplo, o desenvolvedor da molécula conhecida como TA-46 anunciou em fevereiro de 2018 que pretende iniciar o estudo de fase 1 em breve (10). Outra empresa que está desenvolvendo uma nova forma de CNP conhecida como TransCon-CNP também pretende solicitar autorização para iniciar estudos clínicos em breve (11). Como consequência de um estudo em um modelo animal de acondroplasia no qual mostrou resultados promissores, uma empresa foi criada para continuar o desenvolvimento da molécula NVP-BGJ398 (12,13). 

Esses são somente alguns exemplos, há outras iniciativas em andamento, mas creio que essas são as mais promissoras no momento.Todas essas iniciativas ainda estão distantes da farmácia, mas algumas delas, se bem sucedidas, poderiam estar disponíveis em cerca de 4-5 anos.

Espero que essa pequena revisão tenha ajuda a esclarecer algumas dúvidas. O blog Tratando a Acondroplasia está ativo. Novos artigos serão publicados sempre que surgir algum tema que possa interessar aos leitores.


Referências


1. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015; 353(1):132-49. Free access. 

2. Krejci P et al. Interaction of fibroblast growth factor and C-natriuretic peptide signaling in regulation of chondrocyte proliferation and extracellular matrix homeostasis. J Cell Sci 2006; 118: 5089-00. 

3. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14. 

4. Nakao K et al. Impact of local CNP/GC-B system in growth plates on endochondral bone growth. Pharmacol Toxicol 2013; 14 (Suppl 1):48. 

5.Yasoda A et al. Systemic Administration of C-Type Natriuretic Peptide as a Novel Therapeutic Strategy for Skeletal Dysplasias. Endocrinology 2009;150: 3138–44.

6.Yasoda A and Nakao K. Translational research of C-type natriuretic peptide (CNP) into skeletal dysplasias. Endocrine J 2010; 57 (8): 659- 66.

7. Hoover-Fong J et al. Vosoritide in children with achondroplasia: Updated results from an ongoing Phase 2, open-label, sequential cohort, dose-escalation study. Abstract presented at the American Society of Human Genetics Meeting 2016, Vancouver. Meeting Abstract book p. 1301. Free access.

8. Biomarin R&D Day 2017 presentation. 

9. Biomarin press release. BioMarin Announces Fourth Quarter and Full Year 2017 Financial Results.  

10. Therachon Feb 14, 2018.Therachon Announces Dosing of First Subject in Phase 1 Clinical Trial Evaluating TA-46, a Novel Investigational Therapy for the Potential Treatment of Achondroplasia.

11. Ascendis Pharma. TransCon-CNP. 

12. Komla-Ebri Det al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Free access.

13. FiercePharma Jan 30, 2018. BridgeBio’s QED Therapeutics picks up discarded Novartis cancer drug.


Friday, March 9, 2018

Tratando la acondroplasia: actualización sobre potenciales terapias



Original en Portugués publicado en 4 de diciembre de 2017

Traducción: Maria Cristina Terceros

Desde unos meses atrás el blog ha permanecido en silencio, pero a medida que vemos algunas novedades sobre los potenciales abordajes terapéuticos y el surgimiento de algunos nuevos, pensé que sería bueno tener una lista de lo que existe de activo (y no tan activo) en este momento en la investigación sobre posibles terapias para la acondroplasia.

La tabla que presentamos abajo muestra una lista de las principales estrategias terapéuticas divulgadas en la literatura. Casi todas ellas fueron revisadas aquí en el blog, con dos excepciones:

1. B-701, un anticuerpo anti-FGFR3 actualmente siendo desarrollado por una empresa de biotecnología con base en los Estados Unidos, sobre la cual no tenemos mucha información; y

2. la estrategia de edición de genes (que merece una revisión dedicada).

Si usted está interesado en aprender más sobre las otras, basta visitar la página del Índice para descubrir los links (enlaces) para sus revisiones. 


Algunas de las drogas en la lista no fueron probadas en un modelo de acondroplasia, pero mostraron actividad contra el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) en el laboratorio y también podrían ser probadas en la acondroplasia.

Tabla. Principales estrategias farmacológicas potenciales para el tratamento de la acondroplasia.


Producto
Status
Desarrollador
Referencia
Testeado (Probado) en modelos de acondroplasia
Vosoritide
Phase 3
TA-46
Pre-clinical
Meclizina/meclozina
Pre-clinical
Academia
Estatinas
Pre-clinical
Academia
NVP-BGJ398
Pre-clinical
Academia/Novartis
B-701 (anticuerpo)
Pre-clinical
publicaciones no localizadas
CRISPR-CAS9 (edición de genes)
?
Academia
PTH
?
Academia
P3 (péptido)
?
Academia
Teste (Probado) contra el FGFR3 (pero no en la acondroplasia)
Fluazurona

Academia
Menaquinonas

Academia
 PTH: hormona de la paratiroides