Wednesday, May 2, 2018

Tratando a acondroplasia: uma revisão do panorama terapêutico com foco nas estatinas

Prólogo

Comecei este artigo depois de ler um estudo publicado recentemente em que os pesquisadores usaram uma estatina para corrigir o comprometimento do crescimento ósseo em uma condição genética (1). Os resultados desse estudo trazem mais evidências para o potencial papel das estatinas no tratamento da acondroplasia. Enquanto escrevia, percebi que o tópico ficara muito técnico (dê uma olhada no terceiro parágrafo!), Então decidi adicionar mais informações para explicar alguns dos conceitos que descrevi. E depois figuras e vídeos e mais explicações. Bem, depois de revisar o texto completo, vejo que ele é mais amplo do que o que planejei inicialmente e tornou-se uma nova revisão do panorama terapêutico, com foco no uso de estatinas para o tratamento da acondroplasia.

Embora tenha tentado traduzir o jargão técnico para um texto mais fácil, é possível que para os recém-chegados a linguagem possa parecer difícil de entender. Como todos os conceitos resumidos aqui já foram revisados ​​no blog, se você tiver algum problema para acompanhar este texto, poderia tentar ler artigos antigos antes de continuar com este (tente os primeiros de 2012), pois eles ainda podem ser considerados atualizados e poderiam oferecer-lhe mais conhecimento sobre os tópicos mencionados aqui. Além disso, você verá que coloquei links para vários artigos do blog e fontes externas ao longo do texto para os leitores mais curiosos. Espero que você não fique entediado ...

Vamos lá.

Introdução

As RASopatias compõem uma família de doenças genéticas causadas por mutações em enzimas que modulam a atividade da via MAPK, por sua vez um grupo de enzimas que também é uma das mais importantes vias químicas impactadas pela mutação do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) na acondroplasia ( revisto aqui). Um novo estudo que explora o uso de estatinas para tratar o retardo do crescimento ósseo em uma das RASopatias acaba de ser publicado (1). Neste estudo, os pesquisadores descobriram que as estatinas podem ser candidatas ao tratamento do retardo de crescimento observado naquela RASopatia. Como isso se relaciona com a acondroplasia?

No entanto, antes de falar sobre este estudo, vamos rever alguns conceitos básicos sobre a acondroplasia e o panorama terapêutico para nos ajudar a entender o papel potencial das estatinas no tratamento da acondroplasia.

Conceitos básicos


Condrócitos, os pilotos do crescimento ósseo

Condrócitos são células muito especializadas que vivem dentro das placas de crescimento, pequenas faixas cartilaginosas presentes nas extremidades dos ossos longos em corpos em crescimento (portanto, apenas em crianças e adolescentes; Figuras 1-3). A placa de crescimento ósseo é um tecido denso e muito apertado, sem fluxo sanguíneo direto, onde apenas moléculas pequenas são capazes de circular com alguma liberdade (guarde esta informação para mais tarde!) (2,3).

Os condrócitos dentro da placa de crescimento pilotam o crescimento ósseo seguindo um programa de crescimento altamente controlado governado por muitas moléculas produzidas localmente (como o FGFR3 e o peptídeo natriurético tipo C (CNP)) e em outras partes do corpo (ex.: hormônios tais como o hormônio do crescimento (GH)) (3). Sob a influência desses muitos agentes, os condrócitos vão de um estado de repouso para um "frenesi de proliferação" (multiplicação) seguido por um aumento celular muito significativo (o que é chamado hipertrofia) (Figura 2). Quando totalmente hipertrofiados, os condrócitos são substituídos por osteoblastos (as células construtoras ósseas) e sua zona da placa de crescimento dá lugar ao novo osso (Figura 2). As placas de crescimento fecham sob influência de hormônios ao final da puberdade (Figura 3) (3).


Figura 1. Placa de crescimento.

 
Figura 2. Dentro da placa de crescimento.



Figura 3. Destino da placa de crescimento.



FGFR3, uma antena celular

O FGFR3 é um tipo de antena receptora colocada na superfície dos condrócitos (o "teto" da célula) que recebe sinais de fora da célula e os transmite para o núcleo da célula. É como uma antena parabólica recebendo sinais de TV via satélite e, através de cabos, levando-os para o receptor de sinais e, finalmente, para sua TV na sala de estar (Figuras 4-6). O receptor de sinais "traduz" os sinais vindos da antena em forma de filmes, programas de auditório, notícias, etc. (o que você vê na tela), de acordo com o tipo de sinal recebido.

Nos condrócitos, de acordo com os sinais que recebe de suas antenas (e há muitas delas na superfície da célula), o núcleo da célula também reagirá com diferentes respostas. 

Enquanto a antena parabólica captura/recebe sinais de satélites na forma de ondas invisíveis, os sinais celulares são transmitidos através de reações químicas. O FGFR3 é um receptor que aceita apenas sinais provenientes de moléculas (os ligantes) chamados fatores de crescimento de fibroblastos, ou FGFs. Quando um FGF se liga ao FGFR3 fora da célula, há uma transferência de uma carga elétrica, que, por sua vez, ativa outra reação química dentro da célula, de forma semelhante ao que acontece com uma cadeia de dominós (as vias de sinalização; Figura 7, Vídeo 1). 

Figura 4. Estrutura do FGFR3.   

 
Figura 5. O FGFR3 é como uma antena celular.




 Figura 6. O FGFR3 leva sinais de fora da célula ao núcleo dentro da célula.

 

FGFR3 é um freio químico em condrócitos

Nos condrócitos, os sinais provenientes do FGFR3 dão instruções ao núcleo da célula para reduzir o ritmo de multiplicação celular. Se esses sinais são transmitidos na intensidade certa, eles ajudam os condrócitos a controlar o "frenesi proliferativo" mencionado acima, e isso é importante porque há vários outros sinais que dizem aos condrócitos para se multiplicarem sem parar, o que causaria problemas de crescimento ósseo (3)

Portanto, o FGFR3 é um regulador-chave do crescimento ósseo, atuando como um freio para equilibrar o efeito de outras antenas que funcionam como aceleradores do crescimento ósseo. Em palavras simples, quando recebe um sinal de fora da célula, o FGFR3 "informa" o núcleo da célula: "ei, pare de multiplicar, tire uma soneca!". 

FGFR3 e a acondroplasia 

Enquanto em condições normais o FGFR3 ajuda os ossos a crescerem em ritmo equilibrado, na acondroplasia este receptor (esta antena) sofreu uma mutação (uma alteração em sua estrutura) e está hiperativo, tornando o freio pesado demais, bloqueando o ritmo normal de crescimento. Ele continua enviando sinais para o núcleo da célula pedindo que pare de se multiplicar mesmo quando não é necessário. Sob o efeito do FGFR3 mutante, os condrócitos entram em uma espécie de estado de hibernação, param de se multiplicar e crescer (3). Isso é crucial porque as habilidades dos condrócitos de crescer em número (proliferação) e em tamanho (hipertrofia) são os principais fenômenos que impulsionam o crescimento ósseo. Mais especificamente, o tamanho e o número de condrócitos aumentados na zona hipertrófica são considerados os mais importantes para o crescimento ósseo normal. 

Como o FGFR3 envia sinais ao núcleo da célula? 

Como vimos acima, o FGFR3 trabalha transmitindo sinais químicos ao núcleo da célula dos condrócitos através de vários “cabos”, chamados de vias de sinalização (Figura 7, Vídeo 1). Embora o número de "cabos" seja grande, parece que para os condrócitos os "cabos" principais do FGFR3 são as vias MAPK e STAT1 (Figura 7) (3). A MAPK é a via formada pelas enzimas Ras-Raf-MEK-ERK (Figura 7, à direita; revista aqui). 

Saber como o FGFR3 exerce suas funções nos condrócitos ajuda os pesquisadores a projetar e criar estratégias para controlar a sinalização excessiva do receptor, restaurando o crescimento ósseo ou aproximando-o do ritmo normal (veja abaixo). 

O Vídeo 1 é uma animação de cerca de 14 minutos que mostra como o corpo trabalha para curar uma ferida na pele, mas você só precisa assistir os primeiros 7 minutos para ver a ativação de uma via de sinalização celular. Basicamente, esta animação mostra como os sinais extracelulares ativam células chamadas fibroblastos para iniciar o processo de cicatrização da ferida. O mecanismo básico é válido para os condrócitos, embora os resultados na placa de crescimento seriam diferentes do que aqueles que vemos na animação.

 Figura 7. Vias de sinalização do FGFR3.

A ativação do FGFR3 leva à ativação das vias STAT1 e MAPK (Ras-Raf-MEK-ERK), que inibem, respectivamente, a proliferação e a hipertrofia dos condrócitos (diferenciação). Su N et al. 2014. Esta imagem é usada apenas para fins educacionais.


Vídeo 1. Ativação de uma tirosina quinase receptora (RTK) e suas vias de sinalização celulares.


Esta é uma animação de cerca de 14 minutos de duração em inglês. Ela mostra como células chamadas fibroblastos auxiliam no início da cicatrização de um ferimento na pele. O FGFR3 é uma tirosina quinase receptora (RTK) e os processos celulares apresentados aqui são simialres ao que acontece em qualquer célula, incluindo condrócitos. No entanto, lembre que em condrócitos, ante a ativação do FGFR3 as células param de se multiplicar. Fonte: DNA Learning Center by Cold Spring Harbor Laboratory. Reproduzido aqui apenas para fins educacionais.

Tratando a acondroplasia

As estratégias para tratar a acondroplasia visam vários pontos diferentes na comunicação entre os sinais vindos de fora do condrócito (o sinal de TV) e o núcleo do condrócito (o receptor de TV).

Se qualquer estratégia quiser ser bem-sucedida, ela precisa inibir, bloquear ou reduzir a intensidade dos sinais que o FGFR3 mutante envia ao núcleo do condrócito, para que a célula possa retomar seu programa normal de crescimento. Isso é relevante porque, além do provável aumento da altura final, essas terapias potenciais poderiam ajudar a reduzir a desproporção dos membros e várias complicações neurológicas e ortopédicas frequentes, bem como melhorar a qualidade de vida dos indivíduos afetados. Vamos dar exemplos usando algumas abordagens atualmente sob investigação. Vamos seguir os canais de comunicação de fora para dentro da célula.

Nota: embora já seja possível corrigir a mutação do gene FGFR3 (edição genética) (4), que eu saiba não têm havido novas publicações neste campo até o momento. Todas as estratégias listadas aqui visam
apenas a sinalização do FGFR3: elas não "curam" a acondroplasia. Isso significa simplesmente que um indivíduo com acondroplasia tratado com uma delas ainda terá acondroplasia, independentemente de ter crescimento ósseo normal ou próximo do normal.

Armadilhas de ligantes (ligand traps)

  • TA-46
Armadilhas de ligantes são moléculas projetadas para capturar sinais de TV antes que possam alcançar as antenas na superfície da célula. Armadilhas baseadas em receptores celulares como o FGFR3, têm uma estrutura muito semelhante e esse é o caso do TA-46 (também chamado de sFGFR3; revisto aqui) (5). O TA-46 é uma versão "livre" do FGFR3, o que significa que não está ligado à superfície da célula (Figura 8). Em vez disso, ele pode circular e "capturar" sinais (os FGFs!) Antes que eles possam alcançar o FGFR3 preso à célula.

O que isso significa para acondroplasia? Em um modelo murino de acondroplasia, o TA-46 foi capaz de prevenir FGFs de ativar o FGFR3 mutante, levando a uma redução significativa da sinalização do FGFR3 (reduzindo o volume de sinais que atingiram o núcleo da célula através do FGFR3), o que por sua vez restaurou o crescimento ósseo (5). Em palavras simples, os sinais de TV não alcançariam a antena de TV (FGFR3), e a TV não mostraria nenhum programa vindo pela antena FGFR3. A empresa de biotecnologia que explora o TA-46 anunciou que iniciaria um ensaio clínico de fase 1 no primeiro trimestre deste ano.

  • Aptâmeros
Aptâmeros são moléculas pequenas projetadas para ligar-se muito especificamente a seus alvos (revisto aqui). O RBM007 é um aptâmero projetado para bloquear o FGF2, um dos principais ligantes (os "sinais de TV"!) dos FGFRs, portanto, nesse caso, também é uma espécie de estratégia de interceptação (ou armadilha) de ligantes (6). Está sendo desenvolvido para tratar a acondroplasia, de acordo com o seu desenvolvedor (aqui), mas nada específico para a acondroplasia foi tornado público ainda.

No contexto da acondroplasia, embora o FGF2 esteja presente na placa de crescimento, os ligantes FGF9 e FGF18 são considerados mais relevantes para a ativação do FGFR3 nos co
ndrócitos (3), então precisaremos ver se RBM007 é o aptâmero certo para a acondroplasia (onde estão os estudos mostrando isso?).

Aptâmeros podem ser projetados para se ligar a qualquer molécula. Por exemplo, pode-se conceber um para se ligar à parte exterior do FGFR3 da mesma maneira que um anticorpo (abaixo).

Figura 8. Armadilha de ligantes



Anticorpos

Anticorpos são moléculas criadas pelo nosso sistema imunológico para ajudar a eliminar agentes e substâncias estranhas que invadem o corpo. No entanto, é possível criar anticorpos específicos contra praticamente qualquer alvo que você possa imaginar e isso foi feito com o FGFR3. Existem vários anticorpos contra o FGFR3 descritos na literatura e um deles, o B-701 (anteriormente R3Mab; revisto aqui) (7), está sendo explorado por uma empresa de biotecnologia para alguns tipos de câncer influenciados pelo FGFR3 (aqui) e acondroplasia (aqui).

Na acondroplasia, o B-701 se ligaria ao FGFR3, impedindo a ancoragem dos FGFs, e dessa forma funcionaria como um guarda-chuva sobre a antena FGFR3 (Figura 9). Em outras palavras, após a ligação do anticorpo ao FGFR3, os FGFs (os sinais de TV!) Não seriam capazes de alcançar e ativar a antena, de modo que seus sinais não alcançariam o núcleo do condrócito.

Uma questão ainda sem resposta é se um anticorpo, geralmente uma molécula grande, seria capaz de alcançar o FGFR3 dentro da placa de crescimento, um tecido muito denso (como vimos acima), já que apenas moléculas pequenas são capazes de penetrar e circular dentro da placa de crescimento (2). Embora vários anticorpos anti-FGFR3 tenham sido desenvolvidos até o momento, não consegui encontrar nenhum estudo mostrando claramente qualquer um deles explorado no contexto da placa de crescimento. O desenvolvedor do B-701 afirma ter completado estudos pré-clínicos (aqui), mas nada foi publicado sobre eles ainda.



Figura 9. Um anticorpo cobre o FGFR3 e previne a ligação de FGFs.

 
Inibidores da tirosina quinase (tyrosine quinases; TKIs) 


TKIs são pequenas moléculas que têm afinidade com alguns pontos especiais na parte do corpo das antenas celulares que se encontra no interior da célula (chamados domínios de tirosina quinase), onde acontecem as reações químicas que irão ativar as vias químicas.

Quase todas as pesquisas feitas com TKIs são focadas na terapia do câncer, uma vez que as células cancerígenas usam antenas como o FGFR3 para impulsionar seu próprio crescimento, multiplicação, sobrevivência e capacidade metastática. Ao bloquear antenas
relevantes de células cancerígenas, novas terapias contra o câncer têm se mostrado mais eficazes do que as mais antigas.

Vá até a Figura 4 novamente para ver onde o domínio da tirosina quinase do FGFR3 está localizado. As reações químicas que ocorrem nesse domínio interno determinam a s
ubsequente transmissão de sinal do FGFR3 para o núcleo.

Assista ao Vídeo 2 para ver como o TKI imatinibe funciona. A antena alvo do imatinibe não é o FGFR3, mas o mecanismo de ação é similar.

Video 2. Mecanismo de ação do imatinibe, um TKI.




Muitos TKIs com ação contra FGFRs já foram descritos (revistos aqui), e um deles, o BGJ398 (infigratinib), está sendo explorado especificamente na acondroplasia após um recente estudo mostrar que ele restaurou o crescimento ósseo em um modelo animal, sem maiores problemas com segurança e em doses muito inferiores às necessárias para tratar o câncer (8).

Similarmente ao imatininb (Vídeo 2), o infigratinib liga-se àqueles pontos na parte intracelular do FGFR3 e bloqueia a capacidade do receptor ativado de realizar a transmissão do sinal ao núcleo da célula. Em outras palavras, o FGFR3 continua recebendo sinais de fora, mas não pode entregá-los ao núcleo da célula.
 

CNP e análogos do CNP (ex .: vosoritide, TransCon-CNP)

Vosoritide é uma cópia melhorada de uma molécula natural produzida pelo nosso corpo chamada CNP. O CNP funciona controlando naturalmente a quantidade de sinais que o FGFR3 transmite ao núcleo da célula, inibindo a via da MAPK (Figura 9). Em vários estudos em modelos animais (revisado aqui), vosoritide levou à melhora significativa do crescimento ósseo. O estudo de fase 2 com vosoritide mostrou uma melhora de cerca de 40-50% na velocidade de crescimento ósseo em crianças sob tratamento durante 30 meses (aqui). Atualmente, está em fase 3 de testes clínicos em crianças com acondroplasia (aqui). TransCon-CNP, outro análogo do CNP está previsto para entrar em desenvolvimento clínico em breve (aqui).

Meclozina / Meclizina


A meclozina é uma antiga droga (anti-histamínico) contra enjoo de movimento que demonstrou funcionar de maneira semelhante ao CNP, inibindo a via da MAPK em modelos animais de acondroplasia, restaurando parcialmente o crescimento ósseo (Figura 9) (9-12). No ano passado, durante a reunião da Sociedade Internacional de Displasia Esquelética (ISDS 2017), o grupo japonês que trabalha com meclozina anunciou planos para iniciar um estudo de fase 1 até o final de 2017 ou início de 2018, mas não há indicação formal de que este estudo começou ou está em andamento (nenhum registro de ensaios clínicos ou notícias divulgadas até o momento).

Figura 9. Sítios de ação de diversas moléculas sendo exploradas para o tratamento da acondroplasia. 


Note que tanto o CNP como a meclozina funcionam na via da MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). A31 e NF449 são TKIs anti-FGFR3 não mais explorados (até onde sabemos). O P3 é um peptídeo com alta afinidade pelo FGFR3 e teria um efeito similar ao de um anticorpo, mas não tem havido novas publicações sobre ele até o momento (até onde sabemos). Fonte: Matsushita M et al. 2013. Reproduzido aqui apenas para fins educacionais.

Mais 

Várias outras estratégias revisadas em outros artigos deste blog foram descritas recentemente em estudos que trabalham com o FGFR3, mas principalmente para o câncer. Creio que a mais interessante é a molécula fluazurona (revista aqui), uma droga antiga usada como acaricida animal que demonstrou ser eficiente contra o FGFR3 em modelos de câncer (13). 

A fluazurona já foi amplamente testada e usada em muitas espécies de animais durante décadas, sem qualquer questão de segurança relevante. Também é de baixo custo, e seria muito confortável de usar se provada ser eficiente na acondroplasia e segura em humanos.

A fluazurona está à disposição, esperando que um pesquisador a explore em um modelo apropriado de acondroplasia e aproveite a iniciativa de "Reaproveitamento de Medicamentos" para doenças raras patrocinada pela FDA. 

E finalmente...

Estatinas 


As estatinas são um grupo de drogas usadas principalmente para diminuir os níveis de colesterol em indivíduos de alto risco para doença cardiovascular (DCV) ou naqueles que já tiveram eventos cardiovasculares (14,15). Indivíduos com hipercolesterolemia familiar, incluindo crianças com mais de 8 anos de idade, são considerados com maior risco de DCV e, por essa razão, a terapia com estatinas também é recomendada para esse grupo (15). 

Não obstante, é interessante saber que as estatinas também têm sido usadas em crianças e adolescentes com vários distúrbios em que o objetivo não é diminuir os níveis de colesterol. Por exemplo, as estatinas têm sido usadas para aumentar (!) os níveis de colesterol em uma condição genética chamada síndrome de Smith-Lemli-Opitz, que causa diminuição da síntese do colesterol (16). Outros distúrbios em que as estatinas também foram usadas em indivíduos jovens incluem pré-eclâmpsia (em mulheres grávidas) (17), uma forma genética de doença renal policística (18), anemia falciforme (19), progéria (20), autismo (21) e na neurofibromatose tipo 1 (NF1), uma desordem genética acompanhada de características de autismo (22-26).

Aspectos de segurança da terapia com estatina em crianças 


Existe uma questão universal sobre os riscos do uso de estatinas em crianças, porque o colesterol é a molécula que forma a base estrutural de muitos agentes biológicos importantes (por exemplo, vários hormônios) que impulsionam o desenvolvimento normal do corpo. 

Já existe consenso sobre o uso de estatinas em crianças que têm níveis elevados de colesterol, pois isso pode protegê-las de futuras doenças cardiovasculares, mas e quanto ao uso de estatinas em crianças com níveis normais de colesterol? A questão básica é: qual é o risco para uma criança em crescimento se reduzirmos demais os níveis de colesterol? 

Além disso, como o uso prolongado de estatinas tem sido associado ao aumento do risco de aparecimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em adultos, existe também preocupação com o risco da terapia com estatina a longo prazo no desenvolvimento de DM2 na população pediátrica, especialmente em crianças que não têm níveis elevados de colesterol (27; evidência fraca). 

Para abordar questões importantes como essas, os aspectos de segurança foram exaustivamente examinados em vários estudos com estatinas realizados em crianças com hipercolesterolemia com mais de 8 anos de idade (pré-púbere e puberal). Nestes estudos (a maioria de curto/médio prazo) não foram identificados efeitos nocivos das estatinas no crescimento ou desenvolvimento corporal (28,29). Além disso, há pelo menos dois estudos acompanhando pacientes jovens por até quatro anos, nos quais não foram observados efeitos deletérios causados ​​ pelas estatinas em termos de crescimento ou desenvolvimento (20,30). 

Vimos que as estatinas foram usadas em outras indicações clínicas em crianças, adolescentes e mulheres grávidas e os relatos não descrevem nenhum evento adverso relevante ou dano indevido nesta população. Devido ao efeito esperado das estatinas na redução dos níveis de colesterol, em todos esses estudos os pesquisadores ficaram de olho no perfil lipídico dos participantes do estudo. Em todos os estudos acima referidos, os níveis de colesterol diminuíram, mas não houve nenhum caso relatado de colesterol caindo fora da faixa normal (17-26). 

Em resumo, embora ainda haja necessidade de verificar se há consequências negativas a longo prazo devido ao uso crônico de estatinas em crianças, ao mesmo tempo, não há evidências de que o uso crônico de estatinas cause ou causaria danos a essa população.

Estatinas e as RASopatias

Como vimos acima, uma das condições clínicas em que as estatinas foram usadas é a NF1, uma das RASopatias. Os poucos visitantes veteranos deste blog possivelmente se lembrarão de que já analisamos as RASopatias aqui, um grupo de desordens genéticas que são caracterizadas por mutações em enzimas que regulam a via da MAPK (esta não é exatamente a principal via de sinalização usada pelo FGFR3?). O nome diz tudo: a RAS é a primeira enzima na via da MAPK (Figura 6). Nesse artigo, revisamos um trabalho interessante em que os pesquisadores usaram um análogo de CNP que não está mais sendo explorado, chamado NC-2, para reduzir a sinalização através da via MAPK em um modelo de neurofibromatose (31). 

A hipótese por trás do uso de estatinas na NF1 é que essas drogas poderiam ajudar a melhorar a aprendizagem e habilidades comportamentais devido a seus efeitos em algumas enzimas, como a Ras, que são consideradas responsáveis pelos distúrbios das funções cognitivas na NF1. 

Estatinas na acondroplasia 

Você também já deve ter verificado o artigo anterior deste blog, publicado em 2014, onde revisamos um convincente estudo mostrando que as estatinas eram capazes de promover o crescimento ósseo na acondroplasia, embora o mecanismo exato para explicar o efeito não fosse totalmente elucidado (32). Espere um minuto, mas acabamos de dizer que as estatinas podem controlar a via da MAPK, não foi? 

As estatinas foram investigadas pelo grupo do Dr. Pavel Krejci em 2017, quando verificaram que essas drogas não bloqueavam a sinalização do FGFR3, embora os modelos usados reproduzissem apenas parcialmente um modelo de displasia óssea por FGFR3 (33). 

Portanto, a questão permanece sobre como as estatinas promoveram o crescimento ósseo na acondroplasia no estudo de Yamashita e cols (32). 

O estudo das estatinas na Síndrome de Noonan, uma RASopatia 

Podemos encontrar algumas pistas para responder a essa questão com base nos achados deste interessante estudo que me levou a escrever este artigo, onde os pesquisadores abordaram se as estatinas seriam úteis para tratar o retardo de crescimento encontrado na Síndrome de Noonan (NS), outra RASopatia (1).

Na NS, uma enzima chamada SHP2 sofreu uma mutação e se tornou hiperativa. A SHP2 modula a atividade de várias outras enzimas, incluindo Ras e ERK, que fazem parte da via da MAPK (1). A SHP2 mutante aumenta a atividade da via MAPK e isso causa o comprometimento do crescimento ósseo na SN, entre outras anormalidades.

Tajan e colaboradores (1) realizaram uma série de testes em condrócitos portadores de uma SHP2 mutante causadora de NS e observaram que a mutação na SHP2 tornou a via MAPK mais ativa, o que, por sua vez, levou a uma zona hipertrófica reduzida nas placas de crescimento de camundongos NS, em comparação com camundongos normais (tipo selvagem, WT). É importante observar que esse efeito inibitório foi mais pronunciado na zona hipertrófica inicial ou pré-hiperprófica (Figura 2), que é uma das zonas de placa de crescimento onde o FGFR3 é mais ativo (3).

Para testar se a via MAPK estava hiperativa em Condrócitos NS, eles usaram um inibidor de MEK chamado U126 (MEK é a enzima a montante na via MAPK que ativa ERK), que restaurou o tamanho da zona hipertrófica na placa de crescimento. Você pode aprender mais sobre estudos com drogas destinadas a bloquear o caminho da MAPK aqui. Os mesmos resultados foram obtidos quando utilizaram rosuvastatina, a mesma estatina utilizada pelo grupo que explorou o uso de estatinas na acondroplasia (32). 

Em outras palavras, o estudo de Tajan e cols. (1) é o segundo que explora o uso de uma estatina para restaurar o crescimento ósseo, reduzindo a atividade de uma das mais importantes vias enzimáticas para a sinalização do FGFR3 em condrócitos. 

Desde que já há evidências sólidas (mas não definitivas) explicando o mecanismo de ação da estatina na placa de crescimento, e que as evidências de segurança atuais não apontam para danos específicos ao desenvolvimento de crianças expostas sob uso prolongado de estatinas, penso que há base razoável para se testar estatinas em estudos clínicos em crianças com acondroplasia. 

Pesquisadores em busca de soluções terapêuticas para a acondroplasia podem achar interessante que, em um estudo antigo com estatinas em crianças com hipercolesterolemia no qual um dos aspectos de segurança foi o desenvolvimento dos participantes, houve um leve aumento na altura em crianças expostas à estatina comparadas àquelas que utilizaram placebo (34, citado por 1; basta verificar a tabela de características da população). 

As estatinas não se acumulariam por muito tempo no corpo. Em quase todos os casos, os eventos adversos relacionados ao seu uso foram temporários, sem sequelas permanentes. As estatinas são drogas orais de baixo custo. Pesquisadores desenvolvendo estatinas em ambientes clínicos para a acondroplasia teriam vários biomarcadores estabelecidos para verificar a segurança e a resposta ao tratamento. O que eles estão esperando?

Referências

1. Tajan M et al. Noonan syndrome-causing SHP2 mutants impair ERK-dependent chondrocyte differentiation during endochondral bone growth. Hum Mol Genet. 2018 Apr 12. doi: 10.1093/hmg/ddy133.

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3. Ornitz DM and Legeai-Mallet L. Achondroplasia: Development, pathogenesis, and therapy. Dev Dyn 2017;246(4):291-309.

4. Wojtal D et al. Spell Checking Nature: Versatility of CRISPR/Cas9 for Developing Treatments for Inherited Disorders. Am J Hum Genet 2016;98(1):90-101.

5. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice.Sci Transl Med 2013;5(203):203ra124.

6. Jin L et al. Dual Therapeutic Action of a Neutralizing Anti-FGF2 Aptamer in Bone Disease and Bone Cancer Pain. Mol Ther. 2016 Nov;24(11):1974-86.

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