Tratando a acondroplasia: do sonho à realidade

O futuro bate à porta

Estamos agora a menos de duas semanas do dia do PDUFA* do Voxzogo, quando a Food and Drug Administration (FDA) irá liberar sua resposta ao pedido de comercialização do vosoritide. O vosoritide está em desenvolvimento clínico há cerca de dez anos, sendo investigado como uma terapia para a acondroplasia, a forma mais comum de nanismo. Essa longa estrada tem sido percorrida em meio a vários obstáculos e solavancos ao longo do caminho e, agora que a droga já foi aprovada na Europa, as expectativas são todas sobre como e se a decisão do FDA realmente abrirá novas portas para famílias interessadas em melhorar a saúde de seus filhos com acondroplasia. Mas, vamos ver do que se tratam essas expectativas, já que a próxima semana pode trazer surpresas. 

Como os 17 leitores deste blog certamente sabem, a acondroplasia é causada por uma mutação no gene que codifica uma enzima chamada receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3). Eu sei, eu sei, corro o risco de ficar um pouco repetitivo, mas acho que a volta que farei aqui pode nos ajudar a entender o que podemos esperar do dia PDUFA do vosoritide. 

Causas e consequências

O FGFR3, junto com muitas outras enzimas, desempenha um papel fundamental durante a fase que os cientistas chamam de desenvolvimento. O desenvolvimento começa com o ovo fertilizado e vai até o final da puberdade e é composto por processos biológicos fortemente regulados por centenas de enzimas como o FGFR3. Você pode chamar esses processos de procedimentos operacionais padrão (POPs). Essas enzimas trabalham em conjunto para fazer com que os POPs funcionem sem problemas, mas quando uma delas sofre mudanças (mutação), seja para funcionar mais do que o planejado ou simplesmente para de funcionar, o processo de desenvolvimento é perturbado. 

O FGFR3 é particularmente importante no desenvolvimento ósseo porque atua reduzindo o ritmo de crescimento ósseo, modulando os estímulos de crescimento produzidos por várias outras enzimas. Em um carro, enquanto essas outras enzimas funcionariam como um acelerador, o FGFR3 é um freio. Se não houvesse FGFR3, os ossos cresceriam sem controle e causariam vários problemas médicos. Na verdade, as mutações no FGFR3 que o inativam causam uma síndrome de supercrescimento conhecida como síndrome CATSHL (camptodactilia, estatura alta, escoliose e perda auditiva). (1)

O freio é importante em um carro para que sua velocidade seja controlada. No entanto, a mutação no FGFR3 que causa a acondroplasia faz com que ele funcione demais, de modo que o carro mal consegue se mover (o freio domina o acelerador). O resultado é que, na acondroplasia, os ossos, especialmente os ossos longos e as vértebras, crescem apenas uma fração do que deveriam, em contraste com todos os outros tecidos do corpo. 

Indivíduos com acondroplasia têm baixa estatura adulta, mas esta não é a única característica relevante, uma vez que o crescimento esquelético restrito tem importantes consequências além da altura. O desequilíbrio entre os ossos mais curtos ou estreitos em comparação com todos os outros tecidos normais frequentemente leva à complicações clínicas que estão listadas nas diretrizes publicadas sobre a acondroplasia. 

Devido ao comprometimento do crescimento ósseo, em média os indivíduos com acondroplasia requerem mais utilização de cuidados de saúde, incluindo tratamento cirúrgico para complicações ortopédicas e neurológicas comuns (por exemplo: estenose do forame magno, estenose espinhal, problemas nas articulações etc.), entre outras, enquanto os adultos também são propensos à obesidade, maior incidência de doenças cardíacas e menor expectativa de vida em relação à população em geral. (2) 

À medida que o conhecimento sobre a história natural da acondroplasia é aprofundado, fica claro que se trata de uma desordem genética que afeta muito mais do que a altura final. 

Desenvolvendo a primeira terapia para acondroplasia

A alteração genética que leva à acondroplasia foi identificada há quase 30 anos (3-5), mas apenas mais recentemente esforços foram direcionados para encontrar maneiras de corrigir o defeito de crescimento ósseo causado pela mutação hiperativa do FGFR3. Isso se tornou possível porque as redes químicas reguladas pelo FGFR3 foram identificadas (Figura 1), bem como a maioria das vias conduzidas por outros agentes envolvidos no desenvolvimento e crescimento ósseo. Isso, por sua vez, permitiu aos cientistas descobrir quais dessas vias são afetadas por mutações no FGFR3. (6) 

Figura 1. Vias de sinalização relevantes do FGFR3 no condrócito.

 

Um desses outros agentes de desenvolvimento ósseo é uma enzima chamada receptor de peptídeo natriurético B (NPR-B). Tanto o FGFR3 quanto o NPR-B estão localizados na membrana celular dos condrócitos, as células que governam o crescimento ósseo. Eles podem ser vistos como interruptores de luz nas paredes de nossa casa que são ligados e desligados quando os movemos para cima e para baixo. No corpo, o FGFR3 é ativado por FGFs enquanto o NPR-B é ativado pelo peptídeo natriurético tipo C (CNP). Os cientistas descobriram que o CNP é um agente de crescimento ósseo positivo que atua precisamente reduzindo a atividade do FGFR3 no condrócito. (Figura 2). Eles também viram que a via do FGFR3 pode inibir o eixo CNP + NPR-B. (7) 

Figura 2. Cruzamento das vias de sinalização do FGFR3 e do NPR-B no condrócito.

 

Tendo entendido que o CNP modula a atividade do FGFR3 e que pode estar funcionando menos do que o normal na acondroplasia, o próximo passo foi verificar se o fornecimento suplementar de CNP ajudaria a reduzir os efeitos do FGFR3 mutante. Na verdade, isso foi prontamente visto: a adição de CNP a culturas de células, explantes ósseos e modelos animais de acondroplasia restaurou, pelo menos parcialmente, o crescimento ósseo. (8) Uma primeira terapia potencial para a acondroplasia parecia estar disponível. 

No entanto, um problema que os cientistas enfrentaram ao lidar com o CNP é que se trata de uma molécula frágil. Peptídeos como o CNP são muito ativos e devem permanecer sob controle. Quando no sangue o CNP dura menos de três minutos circulando, pois é um alvo fácil para os sistemas naturais de limpeza que possuímos. Então, como resolver esse problema? Eles aprenderam que outro peptídeo natriurético chamado BNP é naturalmente mais resistente ao sistema de limpeza porque tem uma estrutura ligeiramente diferente. Eles adaptaram o CNP para "parecer" com o BNP e essa mudança deu origem à invenção do vosoritide. (9) Portanto, vosoritide é uma versão modificada do CNP, também chamada de análogo. 

O vosoritide dura cerca de 20 minutos no sangue, tempo suficiente para atingir as zonas de crescimento ósseo (as placas de crescimento) e exercer os seus efeitos. Então, quais são esses efeitos? Ao reduzir a atividade do FGFR3, o eixo NPR-B restaura a capacidade dos condrócitos de proliferar e aumentar (hipertrofiar), as quais são as duas etapas principais pelas quais eles precisam passar para fazer os ossos crescerem. (8) 

Um grande desafio no início do desenvolvimento clínico do vosoritide deve ter sido como medir sua eficácia. Em humanos, o crescimento ósseo constitui um processo longo e lento, portanto as mudanças não são identificadas no dia a dia, mas só podem ser vistas quando dois pontos distantes no tempo são comparados. Esse desenvolvimento lento torna difícil estabelecer objetivos quando alguém está tentando corrigir uma perturbação no processo de crescimento ósseo. Ainda mais difícil seria confirmar se a melhora do crescimento ósseo com a droga experimental proporcionaria benefícios adicionais em termos de redução das complicações médicas frequentes que resultam de ossos curtos e estreitos, como a estenose espinhal. Então, como podemos medir esses efeitos? Após longas discussões, como podemos ver descritas nas muitas conferências públicas (principalmente aquelas conferências financeiras) ao longo dos anos, o parâmetro final acordado entre o desenvolvedor do vosoritide e os reguladores, que permitiria determinar se o vosoritide era benéfico (eficácia) no tratamento da acondroplasia foi a velocidade de crescimento ósseo. 

O Vosoritide vem sendo testado em crianças com acondroplasia há anos e, de acordo com os dados já disponíveis, ajuda a restaurar o crescimento ósseo a um nível próximo do que acontece em uma criança normal. (10-12) Os dados apresentados à Agência Europeia de Medicamentos (EMA) foram analisados ​​e, em agosto passado, o vosoritide foi aprovado para o tratamento da acondroplasia nos países europeus que trabalham com aquela agência. Os mesmos dados também foram submetidos à Food and Drug Administration (FDA), a qual divulgará seus comentários em alguns dias, como mencionei acima. 

O futuro está presente 

A aprovação do vosoritide na Europa é um marco para o tratamento da acondroplasia e muito provavelmente para muitas outras displasias esqueléticas em que o crescimento ósseo é prejudicado. Uma característica importante do eixo CNP + NPR-B é que ele funciona independentemente do FGFR3. O uso de análogos do CNP como o vosoritide (há outros em desenvolvimento) pode ajudar a melhorar o crescimento ósseo nessas outras doenças genéticas, não apenas melhorando a altura, mas também as complicações médicas relacionadas a outras condições de restrição de crescimento, como esperamos ver na acondroplasia. 

Pode levar mais alguns anos para ver se as crianças tratadas com vosoritide sofrerão menos complicações, tais como infecções do ouvido médio, apnéia do sono, estenose espinhal e genu varum, do que o que é frequentemente visto hoje, mas as expectativas de longo prazo sobre esses benefícios potenciais não devem levar à conclusão de que este medicamento, e todos os outros candidatos que virão, não ajudariam a reduzir essas complicações. E por que isso? Simplesmente porque o tratamento é sistêmico, ou seja, o medicamento chega a todos os ossos ao mesmo tempo. Não há lógica em pensar que apenas um tipo de osso seria afetado pelo tratamento. Portanto, o tratamento não deve apenas aumentar o comprimento dos ossos longos, mas também deve ajudar a alargar outros ossos, como as vértebras, que também crescem através das placas de crescimento. 

Saúde infantil 

Aqui está a definição de saúde da Organização Mundial de Saúde: 

• Saúde é um estado de completo bem-estar físico, mental e social e não apenas a ausência de doença ou enfermidade. 

O acúmulo de evidências sobre a história natural da acondroplasia mostra que crianças e adultos com essa displasia esquelética sofrem impactos não apenas no aspecto físico, mas também nos campos mental (emocional) e de bem-estar social. (13,14). Será positivo ver como os tratamentos farmacológicos para a acondroplasia afetarão esses aspectos da saúde. 

Com base nas evidências publicadas, os indivíduos submetidos a alongamento cirúrgico de membros apresentam melhora do índice de qualidade de vida após a cirurgia (15, 16), o que implica que a melhora da altura foi benéfica para os outros aspectos da saúde destacados na definição da OMS. Quando pensamos sobre essa melhora observada após a cirurgia de alongamento precisamos lembrar que a cirurgia apenas aumenta a altura, não tendo efeito nas outras características da acondroplasia e em suas complicações comuns, ao contrário do que se espera com as terapias farmacológicas. 

Podemos prever um tempo em que bebês e crianças pequenas com acondroplasia não precisarão de ressonâncias magnéticas para descartar estenose do forame magno, ou que crianças não precisarão mais comparecer a consultas repetidas a um otorrinolaringologista para inserir tubos de ouvido, ou que não serão submetidas à amigdalectomia para melhorar sua apnéia do sono, apenas para citar umas poucas situações estressantes pelas quais frequentemente passam ainda tão pequenas. Eles também poderão ser capazes de fazer qualquer coisa que uma criança comum faz, sem os desafios comuns que enfrentam hoje devido ao seu crescimento restrito. 

Em conclusão, com base nas evidências atuais, acredito que, com a melhora do crescimento ósseo, as crianças com acondroplasia em tratamento com vosoritide e, no futuro, com outras terapias potenciais, alcançarão benefícios que vão além da redução do risco de complicações médicas, mas certamente à melhoria nos aspectos mentais e sociais, também. Esses benefícios potenciais devem ser levados em conta pelas partes interessadas (autoridades de saúde, planos de saúde, seguradoras) que serão responsáveis por responder a pergunta quanto a adotar ou não terapias para a acondroplasia. Para mim, a resposta simples a essa pergunta é sim. 

 

Referências

* Da Wikipedia: Data PDUFA: Na prática regulatória farmacêutica dos Estados Unidos, a data PDUFA é o nome coloquial para a data em que a Food and Drug Administration deve responder a um pedido de novo medicamento ou licença biológica.

 
1. Toydemir RM, Brassington AE, Bayrak-Toydemir P et al. Novel mutation in FGFR3 causes Camptodactyly, Tall Stature, and Hearing Loss (CATSHL) Syndrome. AGHG 2006; 79 (5): 935-41. Free access.

2. Hoover-Fong J, Scott CI, Jones MC et al. Health supervision for people with achondroplasia. Pediatrics 2020 Jun;145(6):e20201010. Free access.

3. Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L et al., Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature 1994; 371 (6494); 252–54. Free access.

4. Shiang R, Thompson LM, Zhu YZ et al. Mutations in the transmembrane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia. Cell 1994;78 (2): 335–42.

5. Bellus GA, Hefferon TW, Ortiz de Luna R et al. Achondroplasia is defined by recurrent G380R
mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995; 56:368-73. Free access.

6. Legeai-Mallet L and Savarirayan R. Novel therapeutic approaches for the treatment of achondroplasia. Bone 2020; 141:115579. Free access.

7. Ozasa A, Y. Komatsu A. Yasoda M et al. Complementary antagonistic actions between C-type natriuretic peptide and the MAPK pathway through FGFR-3 in ATDC5 cells. Bone 2005; 36: 1056-64. Free access.

8. Lorget F, Kaci N, Peng J et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia Am J Med Gen 2012; 91(6):1108-14. Free access. 9. Wendt DJ, Dvorak-Ewell M, Bullens S et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015;353(1):132-49.

10. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA et al. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med 2019; 381(1):25-35. Free access.

11. Savarirayan R, Tofts L, Irving M. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 396(10252):684-692. Free access.

12. Savarirayan R, Tofts L, Irving M. Safe and persistent growth-promoting effects of vosoritide in children with achondroplasia: 2-year results from an open-label, phase 3 extension study. Genet Med 2021 Aug 2;1-5. doi: 10.1038/s41436-021-01287-7. Free access.

13. Witt S, Kolb B, Bloemeke J et al. Quality of life of children with achondroplasia and their parents - a German cross-sectional study. Orphan J Rare Dis 2019;14(1):194. Free access.

14. Yonko EA, Emanuel JS, Carter EM et al. Quality of life in adults with achondroplasia in the United States. Am J Med Gen 2021; 185(3):695-701.

15. Moraal JM, Elzinga-Plomp A, Jongmans MA et al. Long-term psychosocial functioning after Ilizarov limb lengthening during childhood, Acta Orthopaedica 2009; 80 (6): 704-10. Long-term psychosocial functioning after Ilizarov limb lengthening during childhood: 37 patients followed for 2–14 years. Free access.

16. Kim, SJ., Balce, G.C., Agashe, M.V. et al. Is Bilateral Lower Limb Lengthening Appropriate for Achondroplasia?: Midterm Analysis of the Complications and Quality of Life. Clin Orthop Relat Res 2012; 470: 616–21. Free access.

Treating achondroplasia: from dream to reality

The future is at our door

We are now less than two weeks from Voxzogo's PDUFA* date, the day when the Food and Drug Administration (FDA) will release its response to vosoritide's application for commercialization. Vosoritide has been under clinical development for about ten years now, being investigated as a therapy for achondroplasia, the most common form of dwarfism. This long run has been taken with several humps and bumps throughout the way and, now that the drug is already approved in Europe, the expectations are all on how, and if, the decision by the FDA will truly open new doors for families interested in improving the health of their affected children. But let's see what these expectations are all about since the next steps may come with surprises.

As the 17 readers of this blog certainly know, achondroplasia is caused by a mutation on the gene that encodes an enzyme called fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3). I know, I know, I might become a little bit repetitive, but I think that the circle I will be doing here might help us to understand what we may expect on that vosoritide's breakthrough date (PDUFA). 

Causes and consequences

FGFR3, along with many other enzymes, plays a fundamental role during the phase scientists call development. Development starts with the fertilized egg and goes up until the end of puberty, and it is comprised by biological processes tightly regulated by hundreds of enzymes like FGFR3. You could call these processes standard operating procedures (SOPs). These enzymes work in concert to make the SOPs to run smoothly, but when one of them is modified (mutated) either working more than planned or not working at all, then the development process is deranged. 

FGFR3 is particularly important in bone development because it works by reducing the pace of bone growth, modulating the growth stimuli produced by several other enzymes. In a car, while those other enzymes would work as an accelerator, FGFR3 is a brake. If there was no FGFR3, bones would grow without control and cause several medical problems. In fact, mutations in FGFR3 that inactivate it do cause an overgrowth syndrome known as CATSHL syndrome  (camptodactyly, tall stature, scoliosis and hearing loss) (1).

A brake is important in a car, so its speed can be controlled. However, the mutation in FGFR3 that causes achondroplasia makes it to work too much, so the car can barely move (the brake rules over the accelerator). The result is that, in achondroplasia, bones, and especially the long bones and vertebrae, grow just a fraction of what they were supposed to, in contrast with all other body tissues. Individuals with achondroplasia have short adult stature but this is not the only key characteristic since restricted skeletal growth has consequences beyond height. 

The imbalance between shorter or narrow bones compared to all the other normal tissues will frequently lead to clinical complications that are listed in the published guidelines about achondroplasia. Due to their bone growth impairment, on average individuals with achondroplasia require more healthcare utilization, including surgical treatment to common orthopedic and neurological complications (e.g.: foramen magnum stenosis, spinal stenosis, joint problems, etc.) among others, while adults are also prone to obesity, higher incidence of cardiac disorders and have a shorter life span compared to the general population. (2)

As the knowledge about the natural history of achondroplasia improves it becomes clear that it is a genetic disorder affecting much more than the final height. 

Developing the first therapy for achondroplasia

The gene alteration that leads to achondroplasia was identified almost 30 years ago (3-5), but only more recently efforts have been directed to find ways to correct the bone growth defect caused by the overactive FGFR3 mutation. This became possible because the chemical networks regulated by FGFR3 have been identified (Figure 1) as well as of most of those pathways driven by the other agents involved in bone development and growth. This in turn allowed scientists to find out which of those pathways were impacted by mutations in FGFR3. (6)

Figure 1. FGFR3 relevant pathways in the chondrocyte.

One of those other bone development agents is an enzyme called natriuretic peptide receptor B (NPR-B). Both FGFR3 and NPR-B are located in the cell membrane of the chondrocytes, the cells that govern bone growth. They can be seen as power switches in our home walls that are turned on and off when we move them up and down. In the body, FGFR3 is turned on by FGFs while NPR-B is activated by the C-type natriuretic peptide (CNP). Scientists have discovered that CNP is a positive bone growth agent that works precisely reducing the activity of FGFR3 in the chondrocyte. (Figure 2). They have also seen that the FGFR3 pathway may downregulate the CNP+NPR-B axis. (7)

Figure 2. Crosstalk of FGFR3 and CNP pathways in the chondrocyte.

 

Having learned that CNP modulates FGFR3 activity and that it was working less than normal in achondroplasia, it was natural to check out if providing supplemental CNP would help reducing the effects of the mutated FGFR3. In fact, this was readily seen: adding CNP to cell cultures, bone explants and animal models of achondroplasia restored, at least partially, bone growth. (8) A first potential therapy for achondroplasia was at hand.

However, one problem that scientists faced when dealing with CNP is that this is a fragile molecule. Peptides like CNP are very active and must stay under control. When in the blood CNP will last less than three minutes circulating as it is an easy target for natural clearing systems we have. So, how to solve this problem? They learned that another natriuretic peptide called BNP is naturally more resistant to the clearing system due to having a slightly different structure. They adapted CNP to "look like" BNP and this change rendered the invention of vosoritide. (9) Therefore, vosoritide is a modified version of CNP, also called an analogue.

Vosoritide lasts about 20 minutes in the blood, enough time to reach the bone growth zones (the growth plates) and to exert its effects. So, what are these effects ? By reducing FGFR3 activity the NPR-B axis restores the chondrocyte capability to proliferate and enlarge (hypertrophy), which are the two key steps they need to take to make the bones grow. (8)

One hard challenge in the beginning of the clinical development of vosoritide must have been how to measure its efficacy. In humans, bone growth constitutes a long and slow process so changes are not identified in a day-to-day basis, but can only be seen when two distant time points are compared. This slow development makes it difficult to set objectives when someone is trying to correct a derangement in the bone growth process. Even harder would be to confirm whether the improved bone growth under the experimental drug would provide additional benefits in terms of reducing the frequent medical complications that result from the short and narrow bones, such as spinal stenosis. So, how can we measure those effects? After long discussions, as we can see described in the many public calls (mostly those financial conferences) throughout the years, the agreed endpoint between the developer and regulators that would allow determining if vosoritide was beneficial (efficacy) in the treatment of achondroplasia was bone growth velocity.

Vosoritide has been under tests in children with achondroplasia for years now and, according to the data already available, it helps to restore bone growth to an extent that is close to what happens in an average child. (10-12) The data that have been submitted to the European Medicines Agency (EMA) have been analyzed and, in last August, vosoritide was approved for the treatment of achondroplasia in the European countries that work with that agency. The same data have also been submitted to the Food and Drug Administration (FDA) which will be delivering their feedback in a few days more, as I mentioned above.

The future is present

The approval of vosoritide in Europe is a landmark for the treatment of achondroplasia and very likely to many other skeletal dysplasias where bone growth is impaired. One important characteristic of the CNP+NPR-B axis is that it works independently of FGFR3. The use of CNP analogues like vosoritide (there are others in development) may help improve bone growth in those other genetic disorders, thus not only improving height, but also medical complications related to other restricted growth conditions, as we expect to see in achondroplasia.

It may take a few years more to see whether children being treated with vosoritide will suffer fewer complications such as middle ear infections, sleep apnea, spinal stenosis, genu varum, etc. than what is frequently seen today, but the long term expectations about these potential benefits should not drive any conclusion that this drug, and all the other candidates to come, would not help to reduce those complications. 

And why is that so? Simply because the treatment is systemic, meaning that the drug reaches all bones at the same time. There is no logic in thinking that only one type of bone would be affected by the treatment. Therefore, the treatment not only should increase the length of long bones but also should help widening other bones such as the vertebrae, which grow through growth plates, too.

Children's health

Here is the World Health Organization definition of health:

• Health is a state of complete physical, mental and social well-being and not merely the absence of disease or infirmity.

The accumulating evidence about the natural history of achondroplasia shows that both children and adults with this skeletal dysplasia endure impacts not only on the physical aspect but both in the mental (emotional) and social well being fields, too.(13,14) It will be good to see how the upcoming pharmacological treatments for achondroplasia will affect these aspects of health. Based on published evidence, individuals submitted to limb lengthening have improved quality-of-life after the surgery (15, 16), implying that the improved height was beneficial on those other aspects of health highlighted in the WHO definition. Someone pondering about this improvement seen after lengthening surgery needs to recall that the surgery only increases height, not having any effect in other characteristics of achondroplasia and its common complications, in contrast with what is expected with pharmacological therapies.  

We can foresee a time when babies and toddlers with achondroplasia won't need MRIs to rule out foramen magnum stenosis, or children attending repeated visits to a ENT specialist to insert ear tubes, or undergo amigdalectomy to improve their sleep apnea, just to cite a few of the stressful situations they frequently endure early in life. They might also be able to do anything an average child does, without common challenges they face today due to their restricted growth.

In conclusion, based on the current evidence, I believe that with improved bone growth, children with achondroplasia under treatment with vosoritide, and in the future with other potential therapies, will achieve benefits that go beyond the reduction of the risk of medical complications but also to improvement in mental and social aspects as well. These potential benefits must be kept in mind by stakeholders that will be in charge to decide whether to adopt therapies for achondroplasia or not. For me, the simple answer is yes.

References

* From Wikipedia: PDUFA date: In United States pharmaceutical regulatory practice, the PDUFA date is the colloquial name for the date by which the Food and Drug Administration must respond to a New Drug Application or a Biologics License Application.

1. Toydemir RM, Brassington AE,  Bayrak-Toydemir P et al. Novel mutation in FGFR3 causes Camptodactyly, Tall Stature, and Hearing Loss (CATSHL) Syndrome. AGHG 2006; 79 (5): 935-41. Free access.

2. Hoover-Fong J, Scott CI, Jones MC et al. Health supervision for people with achondroplasia. Pediatrics 2020 Jun;145(6):e20201010. Free access.

3. Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L et al., Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature 1994; 371 (6494); 252–54. Free access.

4. Shiang R, Thompson LM, Zhu YZ et al. Mutations in the transmembrane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia. Cell 1994;78 (2): 335–42.

5. Bellus GA, Hefferon TW, Ortiz de Luna R et al. Achondroplasia is defined by recurrent G380R
mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995; 56:368-73. Free access.

6. Legeai-Mallet L and Savarirayan R. Novel therapeutic approaches for the treatment of achondroplasia. Bone 2020; 141:115579. Free access.

7. Ozasa A, Y. Komatsu A. Yasoda M et al. Complementary antagonistic actions between C-type natriuretic peptide and the MAPK pathway through FGFR-3 in ATDC5 cells. Bone 2005; 36: 1056-64. Free access.

8. Lorget F, Kaci N, Peng J et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia Am J Med Gen 2012; 91(6):1108-14. Free access.

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10. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA et al. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med 2019; 381(1):25-35. Free access.

 

11. Savarirayan R, Tofts L, Irving M. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 396(10252):684-692. Free access.

12.  Savarirayan R, Tofts L, Irving M. Safe and persistent growth-promoting effects of vosoritide in children with achondroplasia: 2-year results from an open-label, phase 3 extension study. Genet Med 2021 Aug 2;1-5. doi: 10.1038/s41436-021-01287-7. Free access.

13. Witt S, Kolb B, Bloemeke J et al. Quality of life of children with achondroplasia and their parents - a German cross-sectional study. Orphan J Rare Dis 2019;14(1):194. Free access. 

14. Yonko EA, Emanuel JS, Carter EM et al. Quality of life in adults with achondroplasia in the United States. Am J Med Gen 2021; 185(3):695-701.

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16. Kim, SJ., Balce, G.C., Agashe, M.V. et al. Is Bilateral Lower Limb Lengthening Appropriate for Achondroplasia?: Midterm Analysis of the Complications and Quality of Life. Clin Orthop Relat Res 2012; 470: 616–21. Free access.