Tratando la acondroplasia: los tests con el BMN-111 en ratas

Traducción: Maria Cristina Terceros

La empresa Biomarin y el grupo francés liderado por la Dra. Laurence Legeai-Mallet han acabado de publicar en el American Journal of Human Genetics un estudio de evaluación de los efectos del BMN-111 en ratas: http://www.cell.com/AJHG/abstract/S0002-9297 (12) 00537-X.

¿Qué es lo importante sobre este estudio?

Este estudio es importante por traer resultados más consistentes de los tests realizados con el análogo del péptido natriurético tipo C (CNP) en un modelo animal de acondroplasia.

Nosotros ya revisamos el CNP en este artículo anterior, pero creo que vale la pena ver de nuevo algunos conceptos. Puede que parezca difícil entender los temas y las cuestiones, dada la multiplicidad de siglas, expresiones o la jerga utilizados en el lenguaje científico. En un mensaje reciente un padre me pidió que le explicase, de una manera más amigable, un poco más sobre las implicaciones de este estudio. Lo intentaré.

De esta manera, hablaremos sobre algunos conceptos que pueden ayudar al lector interesado, pero no especialista, a entender las implicaciones del uso de un análogo del CNP en el tratamiento de la acondroplasia.

¿Qué es el CNP? ¿Qué es un péptido?

El CNP es una molécula relativamente pequeña llamada péptido y está compuesta por una cadena de aminoácidos naturalmente producida por las células de nuestro cuerpo. Él está hecho exactamente de la misma manera que están hechas las proteínas: existe un gen en el DNA que lo codifica (carga la información química necesaria para producirlo). Intente pensar que el CNP es una especie de combinación multicolor de bloques de Lego (juegos). Las proteínas y los péptidos son exactamente la misma cosa, siendo denominadas de una forma o de otra, de acuerdo a su tamaño, siendo que los péptidos son más pequeños que las proteínas.

También ya vimos que muchas proteínas son denominadas enzimas debido a sus propiedades químicas. Esas enzimas pueden catalizar (provocar) reacciones químicas (de una manera seria, pequeños choques eléctricos provocados por la transferencia de átomos cargados o por electrones), los cuales a su vez generarán reacciones en las células. Las proteínas y los péptidos son, de hecho, los grandes maestros de la vida, gobernando todos los aspectos de la vida tal y como la conocemos.

La Naturaleza es inteligente y durante los millones de años de evolución de la vida, realizó incontables experiencias químicas para crear péptidos y proteínas con propiedades cada vez más específicas. Así siendo, estas moléculas, si bien se encuentran cargadas eléctricamente, apenas reaccionan con otras moléculas (u objetivos) específicos que se encajan con ellas, del mismo modo en que combinamos determinados bloques de Lego con algunos otros, pero no con todos ellos.

Esta especificidad de las proteínas y de los péptidos es tan importante que las principales moléculas de ese tipo, que regentan las reacciones-clave que permiten la vida, tienen una estructura básica principal muy bien conservada entre la mayor parte de las formas de vida. En tales proteínas, dependiendo de la especie, vamos a encontrar algunos cambios de aminoácidos, algunos que faltan, y otros añadidos, pero con la estructura principal presente, sin importar el animal que sea estudiado. ¿Por qué estamos hablando de esto? Bien, creo que alguien podría preguntar por qué estamos testeando un ratón para ver si un péptido puede funcionar en el ser humano. ¿No es así? La razón simplemente es que el CNP (o una molécula semejante) está presente en el ser humano y en las ratas y en la mayoría (¿o en todas?) las formas de vida más avanzadas de la Tierra. Y lo más importante: él hace la misma cosa en todos ellas. Lo mismo es válido para el receptor del factor de crecimiento del fibroblasto del tipo 3 (FGFR3).

¿Qué tiene que ver todo eso con la acondroplasia?

Vamos a continuar nuestro pequeño viaje revisando lo que hacen estas proteínas y péptidos.

Las proteínas pueden actuar del lado externo, a través de y en el interior de las células. Aprendemos aquí que el FGFR3, una proteína con propiedades eléctricas, y por lo tanto, una enzima, está localizado desactivado y atravesado en la membrana celular del condrocito. Él funciona como una antena, trasmitiendo los mensajes desde afuera para permitir que la célula pueda reaccionar de manera correcta. El FGFR3 permanece allí, esperando ser activado por otra proteína que, en este caso, es un factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Cuando una proteína o un péptido actúa de tal manera, a partir de una reacción de unión con su objetivo, la llamamos de substancia ligante (adherente) (ligand en inglés, del latín, significando aquél que se une, que se adhiere al otro). De esta manera, estas substancias son como los carteros que entregan mensajes químicos a direcciones específicas en células de varios tejidos y órganos del cuerpo. El CNP no es otra cosa que este material de conexión. Tiene su propio receptor en la membrana celular de los condrocitos y cuando se une a este receptor llamado receptor de péptido natriurético B (NPR-B), comienza una cascada de reacciones dentro de la célula. La función natural del CNP es estimular el crecimiento de los condrocitos. Pero, ¿cómo es que hace esto?

Reacciones químicas complejas

Aprendimos que las proteínas y los péptidos fueron creados mientras la vida fue evolucionando (aún lo está). Como las formas de vida se fueron haciendo cada vez más complejas, varias de estas distintas moléculas también se fueron desarrollando, tomando las funciones más complejas y así en adelante, en un ciclo virtuoso continuo. Sin embargo, normalmente las proteínas no tienen la capacidad de decidir si es hora de trabajar o es hora de descansar, tienen una función proyectada y una vez unida ellas trabajarán sin parar. Fíjese, con esas moléculas reactivas trabajando sin equilibrio, la vida no sería posible, y es por eso que mecanismos de control, basados en otras proteínas, también evolucionaron. 

Para la mayor parte de las reacciones químicas del cuerpo existen mecanismos de control que reglamentan su intensidad, cantidad, ritmo, frecuencia, etc. Esto incluye, por ejemplo, la manera como trabaja el FGFR3. En condiciones normales, poco después de que el FGFR3 fuera activado por un FGF, él es capturado por un sistema intracelular hecho de otras proteínas y se dirige hacia su degradación. En otras palabras, existen proteínas promotoras de reacciones, y proteínas que impiden que las primeras provoquen reacciones. Curiosamente, ésta es apenas una manera de cómo se obtiene el control, o el equilibrio, de la infinidad de reacciones químicas. A veces, para una cadena de reacciones químicas que existe para una determinada finalidad, existe otra cascada química para contrabalancearla. Podríamos decir que la cascada del CNP es un ejemplo de esas otras formas de control.

Conectando con la acondroplasia

Veamos la figura de la revisión del Dr. William Horton, publicada en el Jornal GGH, en 2006. Ella muestra las cascadas del FGFR3 y del CNP en el condrocito y la manera como ambas interactúan.

El FGFR3 fue concebido para provocar una serie de reacciones en el interior de las células donde este receptor es producido. Para la gran mayoría de estas células, cuando se activa el  FGFR3, ellos reaccionarán aumentando su proliferación (multiplicación) y las tasas de maduración. La excepción notable es exactamente el condrocito: la misma cascada de enzimas activadas por el FGFR3 forzará a la célula a que deje de proliferar y a reducir su capacidad de maduración. Es por eso que decimos que el FGFR3 es un controlador negativo del crecimiento oseo. En condiciones normales, el FGFR3 tendrá un tiempo limitado para ejercer sus efectos, tanto por causa de los sistemas celulares de control anteriormente mencionados, pero también porque hay otro sistema que reduce directamente la activación de la cascada del FGFR3, el sistema del CNP. ¿Cómo sabemos todo eso?

Las mutaciones pueden suceder en cualquier proteína, con las más variadas consecuencias. En el caso del FGFR3, si la mutación hace con que funcione más o mejor, perjudicará en el crecimiento. Estudios en ratas han demostrado que cuando se suprime la producción de  FGFR3, la consecuencia es el crecimiento excesivo de los huesos. En el caso del CNP, si el CNP o su receptor son suprimidos el individuo será afectado con la condición de enanismo. Por el contrario, una mutación en el NPR-B haciéndolo con que constantemente esté activado, causa un crecimiento excesivo.

Si usted vio la figura antes mencionada, verificó que la cascada intracelular de reacciones provocadas por el CNP intercepta una de las cascadas más importantes de la vía del FGFR3, la denominada quinasa (o cinasa) de proteína activada por mitógeno (MAPK). Este artículo anterior analiza la cascada del FGFR3. Las enzimas MAPK son responsables, principalmente, por las reacciones dentro del núcleo de la célula que reglamentan el ritmo de maduración de los condrocitos, una fase que denominamos hipertrofia. En ella, los condrocitos salen de la etapa de proliferación y comienzan a crecer (se hipertrofian), mientras comienza la producción de grandes cantidades de nuevos componentes de la matriz del cartílago. Si el FGFR3 está trabajando demasiado, como en la acondroplasia, pocos condrocitos llegan a la etapa de maduración y ahí se forma menos hueso. Ésta es, con seguridad, una de las principales características de la acondroplasia.

La cascada del CNP bloquea la actividad de las enzimas MAPK al nivel de una enzima denominada Raf y, por lo tanto, reduce la influencia negativa del FGFR3 en la transición de los condrocitos para la fase de hipertrofia. Con más condrocitos proliferándose y alcanzando la fase hipertrófica, más hueso es producido.

Resumiendo

El estudio de la empresa Biomarin muestra que, con el tratamiento con el análogo del CNP BMN-111, las ratas portadoras de una mutación en el FGFR3 que produce, en los animales afectados, características semejantes a las que vemos en la acondroplasia, tuvieron su crecimiento óseo significativamente rescatado, a pesar de que el rescate no fue completo. Los ratones tratados tuvieron los huesos de los miembros más largos y rectos, los huesos de la columna vertebral más anchos y un mejor desarrollo de los huesos craneanos y del tercio medio de la cara. Los estudios microscópicos revelaron que la placa de crecimiento en los animales tratados era más grande de lo que era en los no tratados, y que se asemejaron a la placa de crecimiento de los animales normales (pero no completamente iguales). Estos resultados pueden ser vistos como una prueba del concepto de que el CNP es una estrategia válida para rescatar el crecimiento óseo en individuos portadores de mutaciones activadoras en el gen FGFR3, tal como en la acondroplasia y en la hipocondroplasia.

Se podría pensar que un tratamiento dirigido hacia la forma más común de enanismo pareciera ser solamente de orden estético. Sin embargo, se puede anticipar que, a pesar de que la estatura final sea un resultado deseado, las otras mejorías que cualquier terapia dirigida contra el FGFR3 en la acondroplasia puedan traer, son igualmente deseadas. Al reducir las frecuentes complicaciones ortopédicas, otorrinolaringológicas, neurológicas y socio psicológicas, una terapia eficaz para la acondroplasia podría reducir la necesidad de atención médica o de mantener a la persona expuesta a cirurgías difíciles, y ayudaría a los amados niños afectados a contar con una infancia más saludable.